Resumo das características Ibuprofeno Ratiopharm 200 mg Comprimidos Revestidos Ibuprofeno

RESUMO DAS CARACTERISTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO

Ibuprofeno ratiopharm 200 mg comprimidos revestidos
Ibuprofeno ratiopharm 400 mg comprimidos revestidos
Ibuprofeno ratiopharm 600 mg comprimidos revestidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ibuprofeno ratiopharm 200 mg comprimidos revestidos:
Cada comprimido revestido contém 200 mg de Ibuprofeno, como substância activa.

Ibuprofeno-ratiopharm 400 mg comprimidos revestidos:
Cada comprimido revestido contém 400 mg de Ibuprofeno, como substância activa.

Ibuprofeno-ratiopharm 600 mg comprimidos revestidos:
Cada comprimido revestido contém 600 mg de Ibuprofeno, como substância activa.

Lista completa de excipientes ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido
Comprimidos laranja, redondos e biconvexos.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O papel central que as prostaglandinas desempenham na fisiopatologia da dor, nasreacções inflamatórias e na génese da febre são a base das múltiplas possibilidades deaplicação clínica do ibuprofeno. O ibuprofeno consegue a sua actividade periféricaanalgésica e antiflogística mediante a inibição da síntese das prostaglandinas no localafectado. Portanto é eficaz na terapêutica sintomática de grande número das artropatiascrónicas e inflamatórias, assim como no tratamento dos estados dolorosos ligeiros emoderados provocados por causas diversas. Além do mais o ibuprofeno apresenta aindapropriedades antipiréticas.

O Ibuprofeno ratiopharm está indicado no tratamento sintomático das seguintessituações:

Como antirreumático:
-Osteoartrose
–Artrite reumatóide

-Artrite reumatóide juvenil
-Espondilite anquilosante
-Reumatismo extra-articular
-Artrite psoriática
-Gota (ataque agudo)

Como analgésico
-Dor pós-traumática (entorses, contusões, luxações, fracturas)
-Dor pós-cirúrgica (cirurgia geral, episiotomia, extracção dentária)
-Odontalgias
-Dismenorreia
-Dor ligeira a moderada
-Cefaleias
-Tratamento sintomático de estados gripais e constipações

Como antipirético
-Febre (crianças com mais de 6 meses e adultos).

4.2 Posologia e modo de administração

O regime posológico deverá ser determinado em função do doente, da idade e dasituação clínica.

Doses habituais no adulto:
800 mg a 1600 mg/dia em 3 a 4 tomas.
Dose máxima: 2400 mg/dia

Artrite reumatóide juvenil:
30 – 40 mg/kg de peso corporal/dia, divididas em 3 ou 4 tomas.

Estados dolorosos provocados por causas diferentes:
Uma dose única de 400 mg de ibuprofeno em cada 4 a 6 horas, de acordo com o alívioda dor.

Doenças infecciosas das crianças acompanhadas de febre alta:
O ibuprofeno em doses únicas de 20 – 30 mg/kg de peso corporal/dia apresenta efeitoantipirético significativo.
Dose máxima: 40 mg/kg/dia.

O ibuprofeno deverá ser administrado preferencialmente após as refeições.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando o medicamento durante omenor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4.).

4.3 Contra-indicações

-Hipersensibilidade ao ibuprofeno ou a qualquer um dos excipientes.

-Doentes com antecedentes de asma, rinite, urticária, edema angioneurótico oubroncospasmo associados ao uso de ácido acetilsalicílico ou outros medicamentoscontendo anti-inflamatórios não esteróides.
-Doentes com história de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada comterapêutica anterior com AINE.
-Doentes com úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragiarecorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada).
-Doentes com história clínica de úlcera péptica ou hemorragia gastrointestinal.
-Doentes com alterações da coagulação.
-Doentes com insuficiência renal grave, em caso de doses elevadas de ibuprofeno (>
1600 mg/dia).
-Insuficiência cardíaca grave
-Durante o terceiro trimestre de gravidez.

Os comprimidos revestidos de ibuprofeno não devem ser administrados a crianças comidade inferior a 6 anos, para evitar o risco de asfixia por inalação dos comprimidos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante omenor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2. einformação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares. Têm sido notificados casos de retenção delíquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que os doentes com históriade hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deverãoser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração deibuprofeno, em particular de doses elevadas (2400 mg diários) e durante longosperíodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventostrombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Em geral, os estudosepidemiológicos não sugerem que doses baixas de ibuprofeno (ex.: 1200 mg diários)estejam associadas a um maior risco de enfarte do miocárdio.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva,doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica, e/ou doençacerebrovascular apenas devem ser tratados com ibuprofeno após cuidadosa avaliação.
As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longaduração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial,hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Os doentes idosos são particularmente susceptíveis a reacções adversas. Sempre que fornecessário um tratamento prolongado com ibuprofeno, estes doentes deverão sermonitorizados regularmente, no que respeita, nomeadamente, às funções hepática erenal.

Devem ser tomadas precauções em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada,ou com insuficiência cardíaca com predisposição para retenção hidrossalina, dado que o

uso de AINEs pode deteriorar a função renal. Antes do início e durante a terapêuticacom ibuprofeno deverá ser feita uma avaliação regular da função renal. Em caso dedeterioração o tratamento deverá ser interrompido.

O ibuprofeno deverá ser usado com precaução em doentes com lúpus eritematososistémico ou outras doenças auto-imunes, por risco de meningite asséptica e/ouinsuficiência renal. A função hepática deverá ser cuidadosamente monitorizada emdoentes tratados com ibuprofeno que refiram sintomas compatíveis com lesão hepática
(anorexia, náuseas, vómitos, icterícia) e/ou desenvolvam alterações da função hepática
(transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina e g-GT). Perante a presença de valores detransaminases, bilirrubina conjugada ou fosfatase alcalina superiores a 2x o valorsuperior do normal, o tratamento deverá ser interrompido de imediato e deve seriniciada a investigação para esclarecimento do sucedido. A reexposição ao ibuprofenodeverá ser evitada.

Doentes que refiram alterações da visão durante o tratamento com ibuprofeno, deverãosuspender a terapêutica e ser submetidos a exame oftalmológico.

A utilização concomitante de medicamentos contendo ibuprofeno e corticosteróides ououtros AINEs, pode aumentar o risco de ulceração e hemorragia gastrointestinal.

A administração concomitante de Ibuprofeno ratiopharm com outros AINEs, incluindoinibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Idosos: Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE,especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais
(ver secção 4.2.).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: têm sido notificados com todos os
AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmentefatais, em várias fases de tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou históriade eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior em doentes com doses maiselevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente seassociada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3.) e em doentes idosos. Nestassituações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médicoassistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva,sobretudo nas fases iniciais do tratamento.
Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-
administração de agentes protectores (ex:misoprostol ou inibidores da bomba deprotões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem detomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentossusceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides,anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recapatação da serotoninaou antiagregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5.).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Ibuprofenoratiopharm o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doençainflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estassituações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8.).

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quaisfatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necróliseepidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8.).
Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento,sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês detratamento. Ibuprofeno ratiopharm deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash,lesões mucosas, ou outras manifestações de hipersensibilidade.

Deve consultar o médico caso a dismenorreia se acompanhe de qualquer outra alteraçãonão habitual.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção de interacção

Corticosteróides
Aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4.).

Diuréticos e bloqueadores beta
A administração simultânea destes com o ibuprofeno causa aumento notável da pressãosanguínea mas totalmente reversível uma semana após suspensão do ibuprofeno. Nocaso da furosemida ocorre diminuição massiva da diurese. A administração simultâneade ibuprofeno e diuréticos poupadores de potássio pode favorecer a ocorrência dehipercaliémia.
O ibuprofeno pode diminuir o efeito terapêutico de medicamentos antihipertensores,incluindo os diuréticos.

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistasda Angiotensina II (AAII)
Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticosassim como de outros medicamentos antihipertensores. Nalguns doentes com funçãorenal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da funçãorenal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da cicloxigenasepode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo apossibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrênciadestas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ibuprofeno emassociação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosadeverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentesdevem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade demonitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamentedesde então.

Lítio
O ibuprofeno aumenta o nível plasmático de lítio e diminui a sua eliminação renal.
Assim a administração simultânea destes dois fármacos pode aumentar o risco deintoxicação com o lítio.

Caso se prescreva ibuprofeno a um doentes a fazer terapêutica com lítio, deverá fazer-seuma monitorização rigorosa dos níveis de lítio.

Metotrexato
A administração concomitante de ibuprofeno e metotrexato pode aumentar o nívelplasmático deste último e, consequentemente, os seus efeitos tóxicos.

Probenecide e Sulfimpirazona
Podem retardar a eliminação do ibuprofeno.

Digoxina
O ibuprofeno aumenta o nível plasmático da digoxina.

Anticoagulantes
Os AINE podem aumentar os efeitos anticoagulantes, tais como a varfarina (ver secção
4.4.).

Antiagregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina
Aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4.).

Ácido acetilsalicílico
Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efieto antiagreganteplaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estesmedicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitaçõesdestes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situaçõesclínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências daadministração habitual de ibuprofeno no efeito de AAS. Não é provável que severifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AASdecorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1).
Glucocorticóides
A administração simultânea de glucocorticoides com ibuprofeno ou outros AINEsaumenta o risco de ocorrência de efeitos secundários gastrointestinais.

4.6 Gravidez e aleitamento

A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou odesenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem umaumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis nasequência de utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início dagravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valoresinferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com adose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese dasprostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e pós-
implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maiorincidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares emanimais expostos a inibidores da síntese de prostaglandinas durante o períodoorganogenético.

Durante o 1º e 2º trimestres de gravidez, o Ibuprofeno ratiopharm não deverá seradministrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o Ibuprofeno ratiopharm forusado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1º e 2º trimestre degravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço detempo possível.

Durante o 3º trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinaspodem expor o feto a:
-Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal)e hipertensão pulmonar)
-Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
-Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que podeverificar-se mesmo com doses muito baixas.
-Inibição das contracções uterinas com o consequente atraso ou prolongamento dotrabalho de parto.

Assim, a administração de Ibuprofeno ratiopharm está contra-indicada durante oterceiro trimestre de gravidez.

Não se recomenda o uso de ibuprofeno a mulheres durante o período de aleitamentovisto que a experiência clínica nesta situação é limitada há possibilidade de ocorrênciade efeitos indesejáveis nos recém-nascidos devido à inibição das prostaglandinas.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar de máquinas

Em toma única ou tratamentos de curta duração o ibuprofeno não interfere, em geral,com a condução de veículos nem com o uso de máquinas.

Contudo, a ocorrência de determinados efeitos secundários (ver secção 4.8. Efeitosindesejáveis) pode condicionar limitações significativas.

Deve evitar-se a ingestão concomitante de bebidas alcoólicas.

4.8 Efeitos indesejáveis

O ibuprofeno apresenta uma tolerância muito boa sendo melhor tolerado do que o ácidoacetilsalicílico, a fenilbutazona, a indometacina, a tolmetina e o naproxeno. Apresentamaior ulcerogénese que o paracetamol.

Os efeitos secundários mais frequentes ocorrem a nível do tracto gastrointestinal
(náuseas, dor epigástrica), do sistema nervoso central (tonturas) e eritema cutâneo,podendo atingir até 10% dos indivíduos medicados.

Distúrbios gastrointestinais
Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal.
Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia

gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos,hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatiteaftosa, exacerbação da colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4.) têm sido notificadosna sequência da administração destes medicamentos.
Menos frequentemente têm sido observados casos de gastrite.
Mais raramente (< 1%) podem ocorrer úlcera gástrica ou duodenal, perfuração ,hemorragia gastrointestinal, melenas e gastrite.

As prostaglandinas têm efeito citoprotector da mucosa gástrica e portanto a perturbaçãoda sua síntese provoca de um modo geral irritações das mucosas gástrica e duodenal eem pior caso pode causar úlceras e hemorragias gastrointestinais.

Distúrbios do fígado e da vesícula biliar
Elevações ligeiras e transitórias das transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e g-
GT. Casos raros de hepatite aguda citolítica ou colestática grave por vezes fatais.

Distúrbios do sistema nervoso central
Vertigem, cefaleias, fadiga, debilidade geral e nervosismo.
Depressão, insónia, confusão labilidade emocional, sonolência, meningite asséptica comfebre e coma.
Raramente foram descritos parestesias, alucinações e pseudotumor cerebri.

Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos
Reacções bolhosas incluindo síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmicatóxica (muito raro).

Distúrbios auditivos e labirínticos
Acúfenos, diminuição da acuidade auditiva.

Distúrbios oculares
O ibuprofeno pode provocar transtornos visuais escassos e passageiros, tais comoambiopia (visão turva ou diminuída, escotomas síndrome da mancha cega e/oualterações da visão cromática).
Casos raros de conjuntivite, diplopia, neurite óptica a cataratas.
Se um doente apresentar tais queixas durante o tratamento com ibuprofeno, o tratamentodeve ser interrompido, submetendo-se o doente a um exame oftalmológico.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo
Neutropénia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopénia,eosinofilia e diminuição da hemoglobina.
Casos raros de epistaxis e menorragia.
Aumento do tempo de hemorragia e redução da agregação plaquetária, estes efeitos sãodose-dependentes.

Distúrbios endócrinos
Diminuição do apetite.
Casos raros de ginecomastia, hipoglicémia e acidose.

Disfunções cardiovasculares

Ao nível dos rins, o ibuprofeno pode causar retenção de sódio e água, com formação deedemas e retenção de fluídos. Este facto pode ser explicado pelo seu mecanismo deacção, pois o ibuprofeno inibe a síntese renal das prostaglandinas, em particular a
PGE2, que desempenham um papel de suporte na manutenção da perfusão renal. Estesefeitos ocorrem raramente, sendo os doentes com irregularidades da função renal oucom insuficiência cardíaca aqueles que estão em maior risco.
Palpitações.
Casos raros de arritmia (taquicardia ou bradicardia sinusal).

Edema, hipertensão arterial, e insuficiência cardíaca, têm sido notificados emassociação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração deibuprofeno, particularmente em doses elevadas (2400 mg diários) e em tratamento delonga duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventostrombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4,4.).

Distúrbios respiratórios
Asma, pneumopatia a eosinófilos, broncospasmo.

Distúrbios renais e do sistema urinário
Insuficiência renal (aguda ou crónica), diminuição da clearence da creatinina, azotémia,poliúria, disúria e hematúria.

O ibuprofeno causa ainda alguma nefrotoxicidade tendo-se registado alguns casos denecrose papilar e dos túbulos renais. Existem também referências da ocorrência, nohomem, de nefrite intersticial aguda com hematúria, proteinúria e ocasionalmente,síndrome nefrótico.

Reacções de hipersensibilidade
-reacções alérgicas não específicas e reacções anafilácticas,
-reacções respiratórias, nomeadamente asma, agravamento da asma, broncospasmo oudispneia,
-reacções cutâneas tais como rash, prurido, urticária, púrpura, angioedema e, maisraramente, dermatose bolhosa (incluindo necrólise epidérmica e eritema multiforme).

Outras
Doença do soro, edema angioneurótico, vasculite de Henoch-Schonlein.
Estomatite ulcerosa, esofagite, pancreatite, rinite e febre.

Estas reacções são rapidamente reversíveis com a suspensão da terapêutica.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de intoxicação aguda com ibuprofeno são, de um modo geral, oscorrespondentes à exacerbação dos efeitos indesejáveis, nomeadamente perturbações dosistema nervoso central associadas a cefaleias, vertigens e perda de consciência, bemcomo dor abdominal, náuseas e vómitos. Posteriormente, poderá ocorrer hipotensão,depressão respiratória e cianose.

Em caso de sobredosagem deve proceder-se às medidas gerais comuns a outrasintoxicações, tais como a lavagem gástrica e administração de carvão activado (se aingestão de ibuprofeno tiver ocorrido nos últimos 30 a 60 minutos) e utilizar as medidasde suporte consideradas adequadas em cada caso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.3: Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios nãoesteróides. Derivados do ácido propiónico.

Código ATC: M01AE01

O ibuprofeno ou o ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico é um derivado do ácidopropiónico e pertence ao grupo dos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) comacção analgésica e antipirética. O mecanismo de acção do ibuprofeno dá-se ao nível dometabolismo do ácido araquidónico o qual é metabolizado por diversos modos.

Na via do metabolismo da cicloxigenase intervêm as prostaglandinas (PG) D2, E2, F2a,
I2 (prostaciclina) e tromboxano (TX) A2. Os produtos da via da cicloxigenase
(prostaglandinas e tromboxano) chamam-se prostanóides.

O efeito anti-inflamatório e antipirético do ibuprofeno deve-se à inibição dacicloxigenase o que provoca supressão da síntese das prostaglandinas. A acção inibidorado ibuprofeno é mediana, competitiva e reversível.

O ibuprofeno apresenta estereoisómeros: o estereoisómero S (+) do ibuprofenoapresenta acção inibidora da cicloxigenase mas o isómero R (-) é inactivo. In vivo oibuprofeno R (-) transforma-se no ibuprofeno S (+).

O ibuprofeno pode ainda diminuir, não por intermédio da inibição da cicloxigenase masatravés de um mecanismo ainda não esclarecido, a acumulação de neutrófilospolimorfonucleares no local da inflamação e deste modo suprimir a libertação demediadores da inflamação. Esta propriedade do ibuprofeno parece contribuir para o seuefeito anti-inflamatório e é a explicação possível do efeito protector desta substância nosestados patológicos mediados por neutrófilos.

O ibuprofeno in vitro mostrou-se eficiente na supressão da produção de radicaissuperóxido a partir dos polimorfonucleares.
Este radical induz a criação de factores quimiotácteis e de peróxidos que danificam asmembranas celulares. Participa também na despolimerização do ácido hialurónico.
Produz neutrófilos durante a fagocitose e oxidases da membrana durante a oxidação do
NADPH. Pode-se concluir deste modo que o radical superóxido é mediador importantenas reacções inflamatórias e a supressão da sua produção pelo ibuprofeno pode ser partedo efeito anti-inflamatório deste último.

Após administração por via oral e IV o ibuprofeno demonstra um efeito anti-
inflamatório marcado. Apresenta efeito analgésico potente e é particularmente eficaznas dores da artrite crónica.

O ibuprofeno possui ainda efeito antipirético marcado e efeito antitrombótico.

As prostaglandinas (em especial as PGE e PGF2a) estão implicadas na regulação dotónus de repouso uterino assim como no número e intensidade das contracções do úterodurante a menstruação e parto. Um aumento local das prostaglandinas supõe aumentodo tónus da musculatura lisa uterina até atingir contracções espásticas que produzemalgesia.

O ibuprofeno inibe as contracções do útero o que significa que a substância é eficaz naprevenção da dismenorreia, dos abortos espontâneos e partos prematuros.

Este fármaco mostra ainda um efeito protector dos danos dos tecidos mediados pelosgranulócitos.

O ibuprofeno possui propriedades imunomoduladoras cuja causa se deve ànormalização da relação entre as células T supressoras e as células T adjuvantes.

Algumas propriedades bioquímicas do ibuprofeno, nomeadamente, a inibição da síntesede histamina e libertação de serotonina, a inibição dos efeitos da bradicinina e a inibiçãodo aumento da permeabilidade capilar, poderiam contribuir também para os seus efeitosclínicos.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixasde ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes sãoadministrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mgde ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81mg de ácido acetilsalícilico verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílicona formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto devido àslimitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivopara situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente àadministração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitosclinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administraçãoocasional de ibuprofeno.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
O ibuprofeno quando administrado por via oral é absorvido segundo uma cinética de 1ªordem, rápida e totalmente. A biodisponibilidade varia com a toma do medicamentosimultaneamente com a ingestão de alimentos, com a ingestão de antiácidos de alumínioe magnésio, assim como com a elevação do pH gástrico para valores superiores a 5.

A absorção gástrica é mais lenta que a absorção intestinal.
Após a administração rectal o ibuprofeno é absorvido mais lentamente do que após aadministração oral do fármaco, sendo a cinética de ordem zero.

As concentrações do ibuprofeno no plasma, depois de uma administração por viapercutânea, alcançaram valores relativamente baixos. Após uma administração por via
IV a concentração plasmática do ibuprofeno está correlacionada, relativamente às AUC,com a dose administrada. Esta correlação é sobreproporcional e a diferença entre a AUCde uma dose de 10 mg/kg de peso corporal para a AUC de uma dose de20 mg/kg depeso corporal é mais do dobro.

Distribuição
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas uma hora após a ingestão deibuprofeno.
As concentrações mais altas, após uma administração de ibuprofeno são atingidas notecido adiposo, nas cápsulas supra-renais, nos ovários e na tiróide.
O ibuprofeno atravessa a placenta e também a barreira hematoencefálica.
A distribuição do fármaco corresponde a um modelo aberto de 2 compartimentos.
A ligação do ibuprofeno às proteínas plasmáticas é superior a 95 %. Para concentraçõesaltas de ibuprofeno no sangue a percentagem de ligação diminui o que indica umasaturação da ligação do ibuprofeno à albumina. A proporção entre as fracçõesplasmáticas do ibuprofeno combinado e livre diminui com o aumento da dose.
O ibuprofeno encontra-se no leite materno em quantidades mínimas.

Metabolismo e eliminação
O ibuprofeno é biotransformado em 5 metabolitos. Os 2 metabolitos principais são o
ácido 2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil] propiónico (metabolito A) e o ácido 2-[4-(2-
carboxipropil)fenil]propiónico (metabolito B) e não apresentam actividadefarmacodinâmica. Ocorrem hidroxilações e oxidações.

A vida média de eliminação do fármaco é aproximadamente 2 h. A depuraçãoplasmática do ibuprofeno depende da dose administrada, encontrando-se, após umaadministração intravenosa, valores de 0,29 l/h/kg com 10 mg/kg; 0,22 l/h/kg com 20mg/kg e 0,14 l/h/kg com 50 mg/kg de peso corporal. A depuração metabólica parcial doibuprofeno-OH e do ibuprofeno-COOH também diminui simultaneamente, enquantoque os volumes de distribuição em estado estacionário não sofrem variações.
Provavelmente dá-se uma saturação do metabolismo.

O homem excreta o ibuprofeno predominantemente pela via renal depois da suametabolização hepática e glucoronização. Na urina aparece 1 % na sua forma inalteradae 14 % sob a forma de ibuprofeno conjugado. No homem não há praticamenteeliminação pela bílis do ibuprofeno não metabolizado ao contrário de outras espéciesanimais.

Doentes que façam diálise não necessitam de adaptações substanciais das doses. Vistoque o estado da doença ou a diálise não influenciam os parâmetros farmacocinéticos dofármaco.

Se existirem ao mesmo tempo transtornos hepáticos e renais é provável que aeliminação do ibuprofeno seja prolongada o que significa necessidade de redução dadose.

De um modo geral o ibuprofeno é administrado na sua forma de racemato-ibuprofeno R
(-) – farmacologicamente inactivo. Este porém transforma-se com uma intensidade quedepende da espécie, na forma activa ibuprofeno S (+) o que explica porque em algumasespécies o ibuprofeno R (-) possui eficácia farmacológica.
Em resumo o ibuprofeno apresenta actividades anti-inflamatórias, analgésicas eantipiréticas potentes. A absorção é rápida e completa e a vida média é relativamentecurta. Deste modo pode-se caracterizar o ibuprofeno como um membro valioso dogrupo dos anti-inflamatórios não esteróides para fins terapêuticos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda
Como sinais de intoxicação aguda observaram-se nos ratinhos sedação, cansaço ediminuição dos reflexos. Nos ratos observou-se asfixia. Ao fim de 3 dias, apósadministração do fármaco, os animais morreram com úlceras gástricas e intestinais,independentemente da via utilizada.
Nos ratos também se observou danos locais quando a substância foi administrada pelavia subcutânea. Doses letais da substância em estudo provocou ainda nos roedoresdepressão do sistema nervoso central.

O efeito indesejado mais comum do ibuprofeno foi a ulcerogénese. A dose máxima
única não ulcerogénica do ibuprofeno para os ratinhos foi de 200 mg/kg de pesocorporal, para os ratos de 800 mg/kg de peso corporal e para os cães de 50 mg/kg depeso corporal.
Ao contrário dos outros anti-inflamatórios não esteróides o ibuprofeno não possuifototoxicidade.

Toxicidade subcrónica e crónica
Realizaram-se ensaios in vivo da toxicidade crónica e subcrónica do ibuprofeno comvárias espécies animais. Fizeram-se grupos de 10 ratos do sexo masculino e 10 ratos dosexo feminino que receberam doses de ibuprofeno de 7,5 mg; 20 mg; 60 mg e 180mg/kg de peso corporal por via oral durante 26 semanas. Todos os animais, excepto osratos do sexo masculino do grupo que recebeu 180 mg/kg de peso corporal/dia,mostraram um crescimento normal. Neste grupo registou-se também um único casomortal cuja causa de morte foram lesões intestinais provocadas pela substância emestudo. Tanto os animais do sexo masculino como os do sexo feminino do grupo querecebeu 180 mg/kg de peso corporal/dia mostraram ao fim das 26 semanas, anemia eaumento do peso do fígado, dos rins e do baço em relação ao peso do corpo respectivo.
O peso da próstata e da vesícula seminal neste grupo apresentava um valor um poucoinferior ao normal. Alguns dos animais mostraram sinais de úlceras no intestino.

O aumento relativo do peso dos órgãos atribuiu-se normalmente a uma diminuição dopeso total do corpo e mostrou-se reversível depois de se suspender a administração dasubstância. Portanto o efeito ulcerogénico foi o único efeito tóxico consistente doibuprofeno.
Num ensaio realizado com cães constatou-se que doses de 2 a 4 mg/kg de pesocorporal/dia durante 26 semanas não provocavam efeitos patológicos notórios.

Potencial mutagénico

Realizaram-se várias análises ao potencial mutagénico do ibuprofeno e em nenhuma dasprovas se verificou actividade mutagénica.

Potencial carcinogénico
Não se encontrou na literatura quaisquer indicações de propriedades carcinogénicas doibuprofeno.
Esta substância inibe a dihidrodiol-dehidrogenase. Esta enzima catalisa entre outras atransformação da potente substância procarcinogénica (±) trans-7,8-dihidrobenzo-[a]-
pireno.

Este facto pode significar que concentrações plasmáticas terapeuticamente activas doibuprofeno influem com desvantagem sobre a destoxicação enzimática de derivadoscarcinogénicos do trans-dihidrodiol. Assim, o ibuprofeno pode contribuir, no caso deuma exposição do organismo a estas substâncias, para a sua carcinogénese, sem ter noentanto potencial tumorogénico. A probabilidade de ocorrer exposição com trans-
dihidrodiol durante a terapêutica com ibuprofeno é pequena.

Toxicidade na reprodução
Não se encontrou sinal de efeito embriotóxico devido ao ibuprofeno. A substância foiadministrada a coelhos (doses de 7,5; 20 ou 60 mg/kg de peso corporal/dia) durante osprimeiros 29 dias de gestação e a ratos (doses de 75; 20; 60 ou 180 mg/kg de pesocorporal/dia) durante os primeiros 20 dias de gestação. No caso da dose mais altaobservou-se uma diminuição do nº de fetos o que se deve provavelmente a umainterrupção prematura da gravidez, também o nº de implantações estava reduzido emrelação ao nº de corpos lúteos.

Não existem indicações sobre o risco teratogénico do ibuprofeno (com doses até 200mg/kg de peso corporal/dia durante a gestação).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Ibuprofeno ratiopharm 200 mg comprimidos revestidos
Núcleo:
Amido de milho modificado, croscarmelose sódica, hipromelose, ácido esteárico e sílicacoloidal anidra.

Revestimento:
Hipromelose, polietilenoglicol e dióxido de titânio (E171).
Ibuprofeno ratiopharm 400 mg comprimidos revestidos
Ibuprofeno ratiopharm 600 mg comprimidos revestidos
Núcleo:
Amido de milho modificado, croscarmelose sódica, ácido esteárico e sílica coloidalanidra.

Revestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, dióxido de titânio (E171), óxido de ferroamarelo (E172) hidratado e óxido de ferro vermelho (E172) hidratado.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Ibuprofeno ratiopharm 200 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 10, 20, 30 e 60 comprimidos revestidos acondicionados em blisters de
10 unidades compostos por uma folha de alumínio gravada e PVC.

Ibuprofeno ratiopharm 400 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 20, 30 e 60 comprimidos revestidos acondicionados em blisters de 10unidades compostos por uma folha de alumínio gravada e PVC.

Ibuprofeno ratiopharm 600 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 20, 30 e 60 comprimidos revestidos acondicionados em blisters de 10unidades compostos por uma folha de alumínio gravada e PVC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm – Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.
EDIFÍCIO TEJO – 6º piso
Rua Quinta do Pinheiro
2790-143 Carnaxide

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ibuprofeno ratiopharm 200 mg comprimidos revestidos
N.º de registo: 4518684 – 10 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 5909288 – 20 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 4518783 – 30 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 2688083 – 60 comprimidos revestidos, 200 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC

Ibuprofeno ratiopharm 400 mg comprimidos revestidos
N.º de registo: 5930284 – 20 comprimidos revestidos, 400 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 4518882 – 30 comprimidos revestidos, 400 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 2688281 – 60 comprimidos revestidos, 400 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC

Ibuprofeno ratiopharm 600 mg comprimidos revestidos
N.º de registo: 5930383 – 20 comprimidos revestidos, 600 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 4518981 – 30 comprimidos revestidos, 600 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
N.º de registo: 2688489 – 60 comprimidos revestidos, 600 mg, blisters de folha dealumínio gravada e PVC
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28.11.1997.
Data da última renovação: 28.11.2002