Resumo das características Genotropin Mixer Somatropina

Resumo das Características do Medicamento

GENOTROPIN
1. NOME DO MEDICAMENTO

GENOTROPIN, 1,3 mg, 5,0 mg, 5,3 mg, ou 12 mg, pó e solvente para soluçãoinjectável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante,produzida em E. coli.
Apresentações
1. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, umfrasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

2. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um cartucho contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém
1,3 mg de somatropina em 1 ml.

3. GENOTROPIN 5,0 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante.
Um cartucho contém 5,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém
5,0 mg de somatropina em 1 ml.

4. GENOTROPIN 5,3 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante.
Um cartucho contém 5,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém
5,3 mg de somatropina em 1 ml.

5. GENOTROPIN 12 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante.
Um cartucho contém 12 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém
12 mg de somatropina em 1 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA

Apresentação 1: Um frasco para injectáveis de pó e uma ampola de solvente parasolução injectável. O pó é branco e o solvente é uma solução límpida.

Apresentação 2-5: Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentadocontém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida nocompartimento posterior.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Crianças
Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona decrescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimentoassociadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica.
Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustadaem relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idadegestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que nãoatingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o
último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.
Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. Odiagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genéticoapropriado.

Adultos
Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona decrescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona decrescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de umapatologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, umadeficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentesdevem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir adeficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona decrescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridasou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificadona infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona decrescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com umaelevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja,com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a umadoença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do

crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser consideradaevidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento.
Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste deestimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, paraevitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona docrescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 ? 0,035mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 ? 1,0 mg/m2 de área corporal pordia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.
Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona decrescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, otratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo,
(por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtençãodo pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização àmédia do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X dedupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticosdurante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secçãoabaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal emcrianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por diaou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg.
Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimentoinferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de
0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de áreacorporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de
1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de pesocorporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade decrescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis mesesde tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idadegestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal pordia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1).

O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP davelocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se avelocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, aidade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo aoencerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Indicação
mg/kg de peso corporal
mg/m2 de área corporal
dose por dia
dose por dia
Insuficiência em hormona de
0,025 – 0,035
0,7- 1,0
crescimento em crianças
Síndrome de Prader-Willi em crianças
0,035
1,0
Síndrome de Turner
0,045 – 0,050
1,4
Insuficiência renal crónica
0,045 – 0,050
1,4
Crianças que nasceram pequenas para
0,035 1,0
a idade gestacional

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam aterapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimentona infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dosedeve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidadesindividuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I.
A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início naidade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve seraumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadasatravés da concentração de IGF-I.
Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações dofactor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigidapara a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes comconcentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de
IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitosindesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-seque existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boaresposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, deum escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg pordia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens,apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Istosignifica que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas,especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquantoque os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-secontrolar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vezque a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, asdoses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, aterapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada

gradualmente de acordo com as necessidades individuais do doente. Deve ser usada adose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumorale a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN não deve ser usado para promover o crescimento em crianças comepífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgiade coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiênciarespiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com
GENOTROPIN. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição,ver 4.4. ?Advertências e precauções especiais de utilização?).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN devem ser iniciados e monitorizadospor médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico etratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A miosite é um efeito adverso muito raro, que pode estar relacionado com oconservante metacresol. Situações de mialgia, ou dor desproporcionada no local dainjecção, podem estar relacionadas com miosite, e se tal se confirmar, deverá serutilizada uma apresentação de GENOTROPIN sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes,hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista daintolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitustipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, masfactores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Williobesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuídapré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Emdoentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica antidiabética pode necessitarde reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento daconcentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideiapermaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da

somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentescom hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolverhipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição comtiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado,avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e apósajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-
tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona docrescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do quena população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropinadevem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos,recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme opapiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser consideradoe, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido.
Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente acontinuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensãointracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituiçãoda terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana.
Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária umamonitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem sermais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos adesenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinadocom uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em criançascom síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintesfactores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de
200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratórianão identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um riscoaumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willidevem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia dosono e infecções respiratórias.

Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das viasaéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com umespecialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbiorespiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com ahormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografiaou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstruçãodas vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), otratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliaçãootorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso sesuspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quaisdevem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo depeso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose podeprogredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizarsinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que otratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade daescoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de
Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluiroutras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação docrescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças quenasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento eanualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (porexemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina,acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso dedetecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional sedetermine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o

seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam
+2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-
3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idadegestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, nãose recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início dapuberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento decrianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso otratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valornormal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento,este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Duranteeste período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiênciarenal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), quedeve ser mantido durante o tratamento.
O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.
Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiênciarenal crónica tratados com GENOTROPIN.

Os efeitos do GENOTROPIN na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicoscontrolados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico,sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgiaabdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foisuperior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN por dia, emcomparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nestainformação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN. Como nãoexiste informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com ahormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios dotratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciaisriscos envolvidos.
Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possívelbenefício do tratamento com GENOTROPIN deve ser tido em consideraçãorelativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona decrescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuraçãode compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. Adepuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróidessexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar

consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. Osignificado clínico desta situação é desconhecido.
Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide ea secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Osdados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com
GENOTROPIN deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem umdecréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramentesubstituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assimsendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropinaseja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceirotrimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provávelque a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por umdéfice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina estedéfice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversosrelacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia dasextremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos sãoligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuemespontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com aidade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentesno início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitosadversos são pouco frequentes.

São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.

Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.

Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.

A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequente entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem àformação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e nãoforam associadas alterações clínicas à sua formação.
Pouco
Raros
Frequentes
frequentes
Muito raros

(>1/10 000,
(>1/100, <1/10) (>1/1000,
(<1/10 000)
<1/1000)
<1/100)
Neoplasiasbenignas e
Leucemia
malignas
Doenças do
Formação de

sistema imunitário anticorpos
Diabetes
Doenças

mellitus

endócrinas
tipo II
Síndrome dotúnel cárpico
Hipertensão
Doenças do
Parestesia em
em adultos
intracraniana

sistema nervoso
adultos
Parestesias em
benigna
crianças
Reacções
Afecções dos
cutâneas locais
tecidos cutâneos e

transitórias em
subcutâneos
crianças
Afecções
Nos adultos:
Nas crianças:
músculo-
hipertonia das
hipertonia das
esqueléticas e dos
extremidades,
extremidades,

tecidos
artralgia,
artralgia,
conjuntivos
mialgia
mialgia
Perturbações
Edema
Edema
gerais e alterações periférico nos
periférico nas

no local de
adultos
crianças
administração

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmenteafectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. Arelevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar aterapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com
GENOTROPIN.

Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência emhormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece sersemelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona decrescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos rarosde morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sidoestabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação.
A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia esubsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais esintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimentohumana.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1 Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogose antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância nometabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças comhormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimentolinear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, asomatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retençãode azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através damobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina.
Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridosaos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-Ide crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimentotipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas asseguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-
colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administraçãode somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provocareduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma reduçãosérica do colesterol total.

– Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valorda glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo porvezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento comsomatropina.

– Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento estáassociada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentamrapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção dosódio, potássio e fósforo.

– Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o ?turnover? do osso esquelético. Aadministração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona decrescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral ósseae sua densidade nos locais de apoio do peso.

– Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam apósum tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débitocardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistênciavascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para aidade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg depeso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratadoscontinuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média daaltura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de pesocorporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dadosbibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, nãotratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado,sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo sãoainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%,quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento.
Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea originavalores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horasrespectivamente.

Eliminação
A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa emadultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo,após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença

observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, apósadministração subcutânea.

Sub-populações
A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos dosexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta empopulações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes cominsuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral,tolerância local e toxicidade na reprodução.
Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas eindução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro emlinfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina eseguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínicodeste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas noslinfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Apresentações (ver
Excipientes
secção 2. Composição

qualitativa e quantitativa

Pó; Frasco para
Solvente:
injectáveis/compartimento
Ampola/compartimento posterior
frontal
1 – 5
glicina

1 ? 5
fosfato monossódico

1 ? 5
fosfato de sódio dibásico

1 ? 5

água para preparações injectáveis
3 ? 5

metacresol
3 ? 5
manitol
manitol

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve serreconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade

24 meses (apresentações 1, 2)
36 meses (apresentações 4, 5)

Apresentações (ver secção 2. Composição
Prazo de validade após reconstituição
qualitativa e quantitativa)
1, 2
Demonstrou-se a estabilidade química e físicapara utilização em 24 horas, a 2ºC-8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, após areconstituição, o medicamento pode serconservado durante 24 h, a 2ºC-8ºC. Autilização de outras condições e tempos deconservação é da responsabilidade doutilizador.
3, 4
Demonstrou-se a estabilidade química e físicapara utilização em 4 semanas, a 2ºC-8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, após areconstituição, o medicamento pode serconservado durante 4 semanas, a 2ºC-8ºC. Autilização de outras condições e tempos deconservação é da responsabilidade doutilizador.
5
Demonstrou-se a estabilidade química e físicapara utilização em 4 semanas, a 2ºC-8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, após areconstituição o medicamento pode serconservado durante 4 semanas, a 2ºC-8ºC. Autilização de outras condições e tempos deconservação é da responsabilidade doutilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2ºC-8ºC), ou até 1 mês a temperaturaigual ou inferior a 25ºC. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior paraproteger da luz.

Após a reconstituição: conservar no frigorífico (2ºC-8ºC). Não congelar. Manter orecipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Apresentações (ver secção
Recipiente
2. Composição qualitativa equantitativa)
1
Frasco para injectáveis de vidro Tipo I da Ph.Eur., comtampa de borracha bromobutílica e ampola de vidro

2
Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur.,para utilização num dispositivo de reconstituição,
Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílicae cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.
3 – 5
Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur.,para utilização num dispositivo de injecção Genotropin Pen,ou num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer,com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula dealumínio com disco de borracha bromobutílica.

Apresentações
Dimensão da embalagem
(ver secção 2. Composição qualitativa equantitativa)
1
1 x 1,3 mg

2
1 x 1,3 mg, 5 x 1,3 mg

3
1 x 5,0 mg, 5 x 5,0 mg, 20 (4 x 5 x 5.0 mg)

4
1 x 5,3 mg, 5 x 5,3 mg
5
1 x 12 mg, 5 x 12 mg, 1 x 12 mg + 12 agulhas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Frasco para injectáveis: Adiciona-se o solvente ao frasco para injectáveis que contém opó injectável. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitarenergicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quaseincolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser

inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluçõeslímpidas, sem partículas.

Cartucho bicompartimentado: Prepara-se a solução enroscando o dispositivo dereconstituição ou o dispositivo de injecção para misturar o solvente com o pó nocartucho bicompartimentado. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Nãose deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A soluçãoreconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecçãoreconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem seradministradas soluções límpidas, sem partículas.

Ao usar um dispositivo de injecção, a agulha de injecção deve ser colocada antes dareconstituição.

Nos adultos como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mgdestinados a serem utilizados num dispositivo de injecção ou de reconstituição, tambémpodem ser administrados utilizando o JETEX, um dispositivo de injecção sem recorrerao uso de agulha. Nos adultos, bem como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0mg, 5,3 mg e 12 mg podem ainda ser administrados utilizando o ZIPTIP, umdispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização destesdispositivos estão no interior das embalagens do JETEX e do ZIPTIP. Os dispositivospodem ser obtidos através da Pfizer.

O Genotropin em frasco para injectáveis de 1,3 mg e o Genotropin em cartucho com 0,7mg, 1 mg e 1,3 mg destinam-se a administração única. O medicamento não utilizadodeve ser eliminado de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda.
Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo
Portugal
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Números
Nome
Dosagem
Apresentações
de registo
mg (UI)
8650812
Genotropin
1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com
solvente
2220580
Genotropin
1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
2220689
5 Cartuchos bicompartimentados
(Mixer)

3399086
Genotropin
5.0 mg
1 Cartucho bicompartimentado
3399185
5 Cartuchos bicompartimentados
8650887
Genotropin
5.3 mg (16
1 Cartucho bicompartimentado
2220986
UI)
1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
2221083
5 Cartuchos bicompartimentados
(Mixer)
2142586
Genotropin
12 mg (36
1 Cartucho bicompartimentado
2142685
UI)
5 Cartuchos bicompartimentados
2293983
1 Cartucho bicompartimentado + 12agulhas

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novembro de 1987/Dezembro de 2005

Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações
Genotropin
1.3 mg (4 UI)
1 frasco para injectáveis + ampola comsolvente

Abril de 1992/Dezembro de 2005
Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações
Genotropin
5.3 mg (16 UI)
1 Cartucho bicompartimentado

Outubro de 1992/Dezembro de 2005
Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações
Genotropin
12 mg (36 UI)
1 Cartucho bicompartimentado
5 Cartuchos bicompartimentados
1 Cartucho bicompartimentado + 12agulhas

Março de 1994/Dezembro de 2005
Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações

Genotropin
1.3 mg (4 UI)
1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer

Junho de 1995/Dezembro de 2005
Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações
Genotropin
5.3 mg (16 UI)
1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)

Novembro de 2000/Dezembro de 2005
Nome
Dosagem mg (UI)
Apresentações
Genotropin
5.0 mg
1 Cartucho bicompartimentado
5 Cartuchos bicompartimentados

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO