1 Denominação do Medicamento
Estrofem® 2 mg, comprimidos revestidos por película
2 Composição Qualitativa e Quantitativa
Cada comprimido revestido por película contém 2 mg de estradiol, sob a forma de estradiolhemihidratado.
Excipientes: ver 6.1.
3 Forma Farmacêutica
Comprimidos revestidos por película azuis, biconvexos, com a gravação: NOVO 280. Diâmetro 6mm.
4 Informações Clínicas
4.1 Indicações
terapêuticas
Tratamento do sindroma de deficiência de estrogénio, no controlo dos sintomas menopáusicos.
Deve ser considerada a terapêutica oposta no caso de mulheres com o útero intacto.
A experiência no tratamento de mulheres com idade superior a 65 anos é limitada.
4.2 Posologia e modo de administração
Estrofem é um medicamento só com estrogénio para a substituição hormonal. Para o tratamento dossintomas menopáusicos deve ser usada a dose eficaz mais baixa. A alteração da posologia para umadose superior ou inferior de Estrofem pode estar indicada se a resposta após três meses de tratamentofor insuficiente para o alívio satisfatório dos sintomas ou se não houver uma boa tolerância aomedicamento.
Estrofem deve ser administrado por via oral, um comprimido diário, sem interrupção. O tratamentode mulheres histerectomizadas e mulheres na pós-menopausa pode ser iniciado no dia maisconveniente. Se a mulher ainda estiver menstruada, o tratamento deve ser iniciado no quinto dia dahemorragia. Nas mulheres não histerectomizadas deve ser considerada a associação com umprogestagénio.
O tipo de progestagénio, tal como a dose e a duração do tratamento devem permitir uma inibiçãosuficiente da proliferação do endométrio induzida pelo estrogénio (ver também a secção 4.4). Paradoses doses orais de estradiol superiores a 2 mg, a segurança endométrica de gestagénios adicionais
não foi estudada..
Se a doente se esquecer de tomar um comprimido, o mesmo deverá ser rejeitado. O esquecimento dadose em mulheres não-histerectomizadas pode aumentar a probabilidade de ocorrência hemorragiasde privação e spotting.
Não é recomendada a associação de um progestagénio no tratamento de mulheres histerectomizadas,,excepto em caso de diagnóstico prévio de endometriose.
4.3 Contra-indicações
?1 Diagnóstico confirmado ou suspeita de cancro da mama, ou antecedentes de cancro da mama
?2 Diagnóstico confirmado ou suspeita de tumores malignos estrogénio- -dependentes
(ex. cancro do endométrio)
?3 Hemorragia genital de etiologia desconhecida
?4 Hiperplasia endométrica não tratada
?5 Tromboembolismo venoso idiopático prévio ou a decorrer (trombose venosa profunda,
embolismo pulmonar)
?6 Tromboembolismo arterial activo ou recente (ex. angina, enfarte do miocárdio)
?7 Doença hepática aguda ou história de doença hepática em que as provas da função hepática
não voltaram ao normal
?8 Hipersensibilidade conhecida à substância activa ou a algum dos excipientes
?9 Porfíria
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Exame clínico/exames de rotina
Antes de iniciar ou reiniciar a THS, deverá ser efectuada a história clínica pessoal e familiarcompleta. Os exames clínicos (incluindo exame pélvico e da mama) devem ser orientados pelahistória clínica e pelas contra-indicações e precauções de utilização. Durante o tratamento, sãorecomendados exames de rotina periódicos, com uma frequência e características adaptadas a cadamulher. As mulheres deverão ser avisadas sobre quais as alterações mamárias que devem comunicarao seu médico ou enfermeira. Devem ser efectuados exames, incluindo a mamografia, de acordocom as práticas de rastreio correntes, adaptadas às necessidades clínicas individuais. Deve serefectuada periodicamente uma avaliação da relação risco benefício nas mulheres submetidas aterapêutica de substituição hormonal.
Condições que necessitam de vigilância
Se alguma das condições seguintes estiver presente, tiver ocorrido previamente e/ou tenha agravadodurante a gravidez ou o tratamento hormonal, a doente deverá ser cuidadosamente monitorizada.
Deve ter-se em consideração que estas condições podem recorrer ou ser agravadas durante o tratamento com Estrofem , em especial:
?1 Leiomioma (fibrose uterina) ou endometriose
?2 História ou factores de risco de perturbações tromboembólicas (ver abaixo).
?3 Factores de risco para tumores dependentes de estrogénio, ex. hereditariedade em primeiro grau de cancro
da mama
?4 Hipertensão
?5 Doenças hepáticas (ex. adenoma hepático)
?6 Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular
?7 Colelitíase
?8 Enxaqueca ou cefaleia (grave)
?9 Lúpus eritematoso sistémico
?10 História de hiperplasia do endométrio (ver abaixo)
?11 Epilepsia
?12 Asma
?13 Otosclerose
Motivos Para a Descontinuação Imediata do Tratamento:
A terapia deve ser descontinuada caso seja detectada alguma contra- -indicação e nas seguintessituações:
?1 Icterícia ou deterioração da função hepática
?2 Aumento significativo da pressão arterial
?3 Nova ocorrência de cefaleias tipo enxaqueca
?4 Gravidez
Hiperplasia do endométrio
As mulheres com o útero intacto com hemorragia anormal de etiologia desconhecida, ou mulherescom o útero intacto previamente tratadas com estrogénios isolados , devem ser examinadas comespecial cuidado para detectar uma possível hiperestimulação/malignidade do endométrio antes de seiniciar o tratamento com Estrofem.
O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma aumenta quando estrogénios simples sãoadministrados durante períodos prolongados em mulheres não histerectomizadas. Para reduzir, emborasem eliminar, este risco, é essencial associar um progestagénio à terapêutica estrogénica durante, pelomenos, 12 dias do ciclo nas mulheres não histerectomizadas. Nas mulheres com o útero intacto, podeocorrer hemorragia de privação e spotting durante os primeiros meses de tratamento. Se ocorrerhemorragia de privação ou spotting após algum tempo de tratamento, ou se continuarem após adescontinuação do tratamento, o motivo deve ser investigado, podendo esta investigação incluir umabiópsia para excluir malignidade do endométrio.
A estimulação com estrogénios em monoterapia pode originar transformação pré-maligna ou maligna
num foco residual de endometriose. Assim, é recomendada a associação de progestagénios àterapêutica hormonal de substituição nas mulheres que foram submetidas a histerectomia devido aendometriose, especialmente quando se sabe terem endometriose residual.
Cancro da mama
Estudos epidemiológicos mostraram um aumento do risco de diagnóstico de cancro da mama nasmulheres que tomam estrogénios ou associações de estrogénio-progestagénio para a THS durantevários anos (ver Secção 4.8). Este aumento de risco foi detectado, principalmente, em mulheres comuma constituição física magra ou normal. Embora as mulheres obesas corram maior risco de sofrercancro da mama, a THS não aumentou este risco. O risco acrescido aumenta com a duração da THS,parecendo voltar à linha de base aproximadamente cinco anos após a descontinuação do tratamento.
As mulheres que utilizam associações de estrogénio-progestagénio têm um risco idêntico oupossivelmente aumentado, quando comparadas às que utilizam apenas estrogénio. Os cancros damama diagnosticados em utilizadoras actuais ou recentes de THS apresentam menor probabilidadede disseminação para fora da mama que a encontrada nas não utilizadoras. Nas mulheres em que ocancro da mama se desenvolveu após a THS, houve tendência para apresentarem característicastumorais menos agressivas e, possivelmente, uma maior sobrevivência, quando comparadas com asmulheres com cancro da mama que não tomaram THS.
As associações relatadas entre a exposição a longo termo à THS e o aumento do risco de cancro damama podem ser devidas a um diagnóstico mais precoce, ao efeito da THS ou a uma combinação deambos.
Tromboembolismo venoso
A THS está associada a um maior risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso
(TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Estudos concluíram existir umrisco duas a três vezes superior nas utilizadoras, comparativamente às não utilizadoras, o que, nasmulheres saudáveis significa 1 ou 2 casos adicionais de TEV em cada 10.000 doentes/anosubmetidas a tratamento com THS. A ocorrência deste efeito é mais provável no primeiro ano de
THS do que mais tarde.
Os factores de risco de TEV geralmente conhecidos incluem história pessoal ou familiar deocorrência de TEV, obesidade grave (Índice de Massa Corporal > 30 Kg/m2) e lúpus eritematososistémico (LES). Não existe consenso quanto ao possível papel das veias varicosas no TEV.
As doentes com história de TEV ou estados trombofílicos diagnosticados, correm maior risco de
TEV. A THS pode aumentar este risco. A história pessoal ou familiar de tromboembolismo ou deabortos espontâneos recorrentes deverá ser investigadapara exclusão de predisposição trombofílica.
Até ter sido efectuada uma avaliação completa dos factores trombofílicos ou ter sido iniciado umtratamento com anticoagulantes, a utilização de THS nestas doentes deverá ser considerada comocontra-indicada. Nas mulheres que já estejam a fazer tratamento com anticoagulantes é necessáriofazer uma avaliação cuidadosa do risco/benefício da utilização da THS.
O risco de TEV pode aumentar temporariamente com a imobilização prolongada, traumatismo graveou grande cirurgia. Tal como acontece com todos os doentes em fase pós-operatória, deverá ser dadaespecial atenção às medidas profilácticas para prevenir o TEV no pós-operatório. Nos casos em que
é provável existir uma imobilização prolongada após cirurgia electiva, particularmente na cirurgiaabdominal ou ortopédica dos membros inferiores, deverá ser considerada a suspensão temporária da
THS 4 a 6 semanas antes da cirurgia, se possível. O tratamento não deverá ser reiniciado até que a
mulher esteja completamente mobilizada.
Caso haja desenvolvimento de TEV após o início da terapêutica, o medicamento deve ser suspenso.
As doentes deverão ser avisadas para contactarem imediatamente o seu médico caso se apercebamde um potencial sintoma tromboembólico (ex. edema doloroso da perna, dor torácica súbita,dispneia).
Doença coronária arterial (DCA)
Os efeitos a longo prazo do tratamento com THS na incidência da morbilidade e mortalidadecardiovascular em mulheres pós-menopáusicas que sofrem de DCA ainda estão por definir.
Outras situações
Os estrogénios podem provocar retenção de líquidos, pelo que as doentes com disfunção cardíaca ourenal devem ser observadas cuidadosamente. As doentes com insuficiência renal terminal devem sercuidadosamente observadas, pois é esperado que os níveis de circulação das substâncias activas de
Estrofem estejam aumentados.
As mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser cuidadosamente monitorizadas durantea substituição estrogénica ou a terapêutica hormonal de substituição, dado que foram comunicadoscasos raros de aumentos significativos dos níveis plasmáticos de triglicéridos, originando pancreatite em situações de terapêutica estrogénica nestas condições.
Os estrogénios aumentam a globulina de ligação à tiróide (GLT), levando a um aumento dashormonas totais da tiróide em circulação, medidas pela proteína de ligação ao iodo (PLI), níveis de T4
(por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptação de resina
T3 diminui, reflectindo os níveis aumentados de GLT. As concentrações de T4 e T3 livrespermanecem inalteradas. Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, ou seja globulinade ligação a corticosteróides (GLC) e globulina de ligação a hormonas sexuais (), levando a níveisaumentados de corticosteróides e esteróides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações dehormonas activas livres ou biológicas permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas poderãoestar aumentadas (substracto angiotensina/renina, alfa 1-antitripsina, ceruloplasmina).
4.5 Interacções medicamentosas e outras
O metabolismo dos estrogénios pode aumentar pelo uso concomitante de substâncias conhecidascomo indutoras de enzimas metabolizadoras de fármacos, especialmente enzimas do citocromo P450,tais como anticonvulsivantes (ex. fenobarbital, fenitoína, carbamezapina) e antibióticos (ex.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Contrariamente, o ritonavir e o nelfinavir, embora sejam conhecidos como inibidores fortes, exibempropriedades indutoras, quando utilizados concomitantemente com hormonas esteróides. Aspreparações com plantas contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir ometabolismo dos estrogénios.
Do ponto de vista clínico, o aumento do metabolismo de estrogénios pode originar uma diminuição doefeito e alterações no perfil da hemorragia uterina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Estrofem não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com
Estrofem, este deve ser interrompido imediatamente. Os resultados da maioria dos estudosepidemiológicos realizados até à presente data, relativos à exposição fetal inadvertida aos estrogénios,indicam a não existência de efeitos teratogénicos ou fetotóxicos.
Estrofem não está indicado durante o aleitamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.
4.8 Efeitos
indesejáveis
Em ensaios clínicos menos de 10% das doentes sofreram reacções adversas ao medicamento. Asreacções adversas comunicadas mais frequentemente foram tensão mamária/mastalgia, dor abdominal,edema, e cefaleias.
Durante o tratamento com Estrofem podem ocorrer as seguintes reacções adversas:
Sistema, orgão classe Frequentes
Pouco
Raras
Muito raras
>1/100; <1/10
Frequentes
>1/10.000;
<1/10.000
>1/1.000; <1/100 <1/1,000
Infecções e infestações
Monolíase vaginal
Neoplasias benignas, Cancro da malignas e não mama* especificados (incl.quistos e pólipos) Perturbações do foro Depressão
Perturbações da psiquiátrico
líbido NE (não especificadas)
Doenças do sistema Cefaleias
Tonturas ou nervoso insónia
Afecções Visão anormal
oculares
NE
Vasculopatias
Tromboembolismo
venoso NE
Doenças
Dor abdominal Dispepsia,
Diarreia
gastrintestinais
ou náuseas
vómitos,
flatulência oumeteorismo
Afecções
Colelitíase
hepatobiliares
Perturbações dos
Erupções ou Alopécia ou tecidos cutâneos e urticária prurido subcutâneas
Afecções músculo- Cãibras nas esqueléticas e dos pernas tecidos conjuntivos
Doenças dos orgãos Tensão mamária, Hemorragia
genitais e da mama aumento da vaginal mama oumastalgia Perturbações gerais e Edema
alterações no local deadministração
As seguintes situações podem também ocorrer com Estrofem:
Risco de desenvolvimento de hiperplasia do endométrio e cancro do endométrio, ver Secção 4.4.
Aumento do tamanho de fibróides uterinos e agravamento da enxaqueca, epilepsia, doença cardíacacongestiva e asma.
*O risco de cancro da mama aumenta com o número de anos de uso da THS. De acordo com osdados de estudos epidemiológicos – 51 estudos epidemiológicos realizados entre 1970 e o início dosanos 90, relatados numa reanálise, e também a partir de estudos mais recentes – a melhor estimativado risco é de que, em mulheres que não usam THS, no total aproximadamente a 45 em cada 1.000mulheres será diagnosticado cancro de mama entre os 50 e os 70 anos de idade. Estima-se que entreas mulheres utilizadoras ou que tenham utilizado recentemente THS, o número total de casosadicionais durante o período correspondente será entre 1 e 3 (melhor estimativa = 2) casos extra porcada 1.000 para as utilizadoras de THS durante 5 anos; entre 3 e 9 (melhor estimativa = 6) casosextra por cada 1.000 para as mulheres utilizadoras de THS durante 10 anos e entre 5 e 20 (melhorestimativa = 12) casos extra por cada 1.000 para as mulheres utilizadoras de THS durante 15 anos
(ver Secção 4.4).
Foram relatadas outras reacções adversas associadas ao tratamento com estrogénio:
?1 O tromboembolismo venoso, ou seja, trombose venosa profunda pélvica ou da perna e
embolismo pulmonar, é mais frequente entre as utilizadoras de terapêutica hormonal desubstituição do que nas não utilizadoras. Para mais informações ver Secção 4.3 Contra-
indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.
?2 Enfarte do miocárdio e trombose
?3 Doença da vesícula biliar
?4 Afecções cutâneas e subcutâneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura
vascular.
4.9 Sobredosagem
A sobredosagem poderá manifestar-se através de náuseas e vómitos. Não existe um antídotoespecífico e o tratamento deverá ser sintomático.
5 Propriedades Farmacológicas
5.1 Propriedades
farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: IX-5-b – Hormonas e outros medicamentos usados no tratamento de
doenças endócrinas – Gónadas – Estrogénios
Código ATC: G 03 CA 03
A substância activa 17?-estradiol sintético é química e biologicamente idêntica ao estradiol endógenohumano. Este substitui a perda de produção de estrogénio nas mulheres menopáusicas e alivia ossintomas da menopausa.
O 17?-estradiol endógeno induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeitobiológico do 17?-estradiol é conseguido através de vários receptores específicos de estrogénio. Ocomplexo receptor de esteróides liga-se ao ADN das células, induzindo a síntese de proteínasespecíficas.
O 17?-estradiol aumenta a SHBG-BC (capacidade de ligação das globulinas de ligação da hormonasexual) e a CBG-BC (capacidade de ligação das globulinas de ligação aos corticosteróides).
As gonadotrofinas FSH (hormonas folículo-estimulantes) e LH (hormona luteinizante) sãosuprimidas.
5.2 Propriedades
farmacocinéticas
O 17?-estradiol micronizado da Novo Nordisk para administração oral sob a forma de Estrofem, éabsorvido rápida e eficazmente através do tracto gastrintestinal, atingindo um pico de concentração
plasmática em cerca de 4 a 6 horas. O 17?-estradiol tem uma semi-vida de aproximadamente 14 a 16horas. Mais de 90% do 17?-estradiol está ligado a proteínas plasmáticas.
17?-estradiol é oxidado em estrona que, por sua vez, é convertida em sulfato de estrona. Estastransformações acontecem principalmente no fígado. Os estrogénios são excretados principalmenteatravés da bílis, sendo depois reabsorvidos pelo intestino. A sua degradação ocorre durante esta
circulação enterohepática. O 17?-estradiol e os seus metabolitos são excretados na urina (90-95%)sob a forma de glucoronidos biologicamente inactivos e sulfatos conjugados, ou nas fezes (5-10%), nasua maioria não conjugados.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade aguda dos estrogénios é baixa. Devido às grandes diferenças existentes entre as espéciesanimais e entre estes e o Homem, os resultados pré-clínicos têm um valor de extrapolação limitadopara a aplicação de estrogénios no Homem.
Nos animais de experiência, o estradiol ou o valerato de estradiol mostraram ter um efeito letal para oembrião em doses relativamente baixas; foram observadas malformações do tracto urogenital efeminização dos fetos macho.
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade por administração reiterada,genotoxicidade e potencial carcinogénico, não revelaram quaisquer riscos potenciais para o homem,além dos já mencionados noutras secções do R.C.M.
6 Informações Farmacêuicas
6.1 Lista
de
excipientes
O núcleo dos comprimidos contém:
Lactose monohidratada
Amido de milho
Gelatina
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento:
Hipromelose, carmim-de-índigo (E132), talco, dióxido de titânio (E171) e macrogol 400.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
4 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior. Não refrigerar.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens-calendário com 1 x 28 comprimidos e 3 x 28 comprimidos.
A embalagem-calendário com 28 comprimidos é composta pelas três partes seguintes:
-4 Base em polipropileno colorido, não transparente.
-5 Tampa em forma de anel em poliestireno transparente.
-6 Marcador central em poliestireno colorido não transparente.
6.6 Instruções de utilização e manipulação:
Não existem requisitos especiais.
7 Titular da Autorização de Introdução no Mercado
ISDIN ? Laboratório Farmacêutico Unipessoal, Lda
Rua Ilha dos Amores, lote 4.08.01 X ? Parque das Nações – Zona Norte
Santa Maria dos Olivais
1990-118 LISBOA
8 Números de Autorização de Introdução no Mercado
9 Data da Primeira Autorização de Introdução no Mercado
