RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Dolocalma 575 mg cápsulas
Dolocalma 2000 mg/5 ml solução injectável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cápsulas: metamizol magnésico (hexahidratado) …. 575 mg
Solução Injectável: metamizol magnésico (hexahidratado)…. 2000 mg/5 ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula
Solução Injectável
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Como analgésico potente, Dolocalma é indicado nas seguintes situações:
Dor intensa aguda
Dor espasmódica marcada (cólica das vias biliares, rins e vias urinárias inferiores)
Febre alta resistente a outros antipiréticos
Dor tumoral
Não utilizar em situações de dor ligeira.
4.2 Posologia e modo de administração
A dose média habitual é variável, de acordo com a idade e condição física do doente,assim como a intensidade e duração do processo doloroso.
No entanto, a dose recomendada é de:
Cápsulas ? uma cápsula, por via oral, 3 a 4 vezes por dia. Deglutir com água, ou outrolíquido. Aconselha-se a sua toma às refeições.
Solução Injectável ? uma ampola por via intramuscular profunda ou por via intravenosalenta (3 a 5 minutos) de 8 em 8 horas. O tratamento pode, inicialmente, ser feito por
injecção intravenosa e, após obtenção de um efeito analgésico satisfatório, continuarpela via intramuscular.
4.3 Contra-indicações
A administração de Dolocalma está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade
à substância activa ou a qualquer um dos excipientes, e em casos de porfíria, anemiaaplástica, úlcera péptica e doentes com deficiência em glucose-6-fosfato-
desidrogenase.
Está também contra-indicada a administração a doentes com história dehipersensibilidade, nomeadamente anafilaxia ou agranulocitose, associada àadministração demetamizol ou outros derivados da pirazolona, e em indivíduos quetenham manifestado sintomas de asma, rinite e/ou urticária, angioedema e/ou choqueanafiláctico após administração de ácido acetilsalicílico, paracetamol e outros AINEs.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Em tratamentos muito prolongados ou com doses muito elevadas, deve fazer-secontrolo hemocitológico. Doentes com perturbações pré-existentes de hematopoiese sódevem utilizar metamizol sob supervisão médica.
O tratamento deve ser imediatamente interrompido se surgirem sinais ou sintomassugestivos de:
Anafilaxia – respiratórios (edema das mucosas, rouquidão, estridor, sibilos),cardiovasculares (taquicárdia, hipotensão), cutâneos (prurido, urticária, angioedema)
Agranulocitose – sinais e/ou sintomas sugestivos ou compatíveis com infecção.
Os doentes deverão ser informados sobre este facto e avisados para interromperimediatamente o tratamento com metamizol e consultar de imediato o seu médico sedesenvolverem os sintomas descritos.
Face aos riscos associados à utilização de metamizol, os benefícios que podem seresperados deverão ser equacionados contra os potenciais riscos, tendo em vista asalternativas terapêuticas.
Os doentes que sofreram uma reacção de hipersensibilidade com o metamizol nãodevem ser reexpostos a este fármaco.
O metamizol sob a forma injectável, particularmente por via intravenosa, deve aplicar-semuito lentamente (entre 3 a 5 minutos) pois há a possibilidade de provocar adinamia ealterações respiratórias, merecendo especial atenção, os doentes com tensão arterialbaixa (Pressão sistólica inferior a 100 mmHg) e doentes com situações de instabilidadecardiovascular.
Em doentes com doença hepática crónica, a biotransformação do metamizol nos seusprincipais metabolitos activos está reduzida, pelo que poderá ser necessário ajustar adose.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interacção
A acção do metamizol é potenciada por outros analgésicos, hipnóticos e barbitúricos.
A sua administração simultânea com clorpromazina pode dar origem a hipotermiasevera e, em simultâneo com ciclosporina pode levar à diminuição dos seus níveissanguíneos, devendo proceder-se à sua monitorização.
O álcool e o metamizol podem interferir entre si quando administrados em simultâneo.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez: a segurança de utilização de metamizol em mulheres grávidas não estáperfeitamente estabelecida, pelo que não deverá administrar-se Metamizol durante agravidez, especialmente no primeiro e terceiro trimestres, devendo a sua administraçãono segundo trimestre ser precedida de avaliação cuidadosa do binómio risco/benefício.
Aleitamento: os metabolitos do metamizol são excretados no leite materno nasprimeiras 48 horas após a toma, pelo que se recomenda que não seja administradometamizol a mães que amamentam. No caso de ter sido administrado metamizol àlactante, a amamentação deverá ser interrompida mas poderá ser retomada 48 horasapós a última toma.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Metamizol não provoca sonolência nem depressão, não altera as reacções sensoriaispelo que não tem influência sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Em doentes especialmente hipersensíveis pode provocar agranulocitose por anticorposperiféricos e, menos frequentemente, por acção mielo-depressora. O risco deaparecimento de agranulocitose tipo I é de 1.1 por milhão para uma administração de 1ou mais vezes por semana. Este risco é maior nos idosos.
A ocorrência de sintomas de agranulocitose ? febre alta, arrepios, dores de garganta,dificuldade em deglutir, inflamação da boca e garganta ou da região genital e anal ?deve levar à interrupção do tratamento e consulta imediata do médico.
Estão descritos casos de anemia hemolítica e metahemoglobinémia, mais frequentesem indivíduos com deficiência em glucose6-fosfato desidrogenase.
Ocorreram casos raros de trombocitopénia.
A via injectável pode provocar um quadro de choque anafiláctico e, neste caso, deveiniciar-se de imediato tratamento para o choque. Pode também desencadearbroncoespasmo.
Se a administração intravenosa se fizer muito rapidamente pode verificar-se sensaçãode calor, rubor, palpitações, náuseas e hipotensão.
Os doentes em tratamento com metamizol encontram-se em risco aumentado dedesenvolver reacções anafilácticas e agranulocitose. O aparecimento destas reacçõespode ocorrer a qualquer momento e não parece depender da dose.
O risco de ocorrência de choque anafiláctico parece ser mais elevado com formasparentéricas.
Podem ocorrer reacções de sensibilidade da pele e das mucosas, e muito raramenteforam descritas reacções cutâneas graves, que podem ser fatais, e que obrigam àinterrupção imediata do tratamento com metamizol: síndroma de Stevens-Johnson,síndroma de Lyell.
Foram notificadas ocasionalmente oligúria ou anúria, proteinúria e nefrite intersticial,particularmente em doentes desidratados e doentes renais.
A administração de doses elevadas de metamizol pode provocar uma coloraçãoavermelhada na urina, devida à excreção de um metabolito do metamizol, a rubazolina,que desaparece com a suspensão do tratamento.
4.9 Sobredosagem
Em caso de sobredosagem podem surgir vómitos, dores abdominais, vertigens,depressão do SNC com perda de consciência que poderá progredir para coma econvulsões. Podem também ocorrer arritmias, choque cardiogénico e até apneia súbita.
A terapêutica de suporte deverá ser feita promovendo o esvaziamento gástrico poremese ou lavagem, pela administração de carvão activado ou por lavagem intestinal. Avantagem do uso de hemodiálise não está determinada. A hemoperfusão com materialadsorvente (carvão activado/celulose ou resinas tipo amberlite XAD-4) é recomendadajuntamente com as medidas habituais de suporte, nos doentes com intoxicação severae mau prognóstico.
A diurese forçada provou ser uma forma de eliminação satisfatória.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-Terapêutico: 2.10 Sistema nervoso central. Analgésicos e antipiréticos
Códigoo ATC: N02BB
Dolocalma apresenta uma acção analgésica, anti-inflamatória e antipirética.
Como na maioria dos AINEs, a acção analgésica da molécula depende da suacapacidade de inibir a síntese das prostaglandinas, mediadores químicos da dor e dainflamação. Esta capacidade de inibição da síntese das prostaglandinas é devida àinibição competitiva do sistema da ciclooxigenase. A inibição da ciclooxigenase feitapelo metamizol não se faz por ligação covalente à enzima, ao contrário do ácido
acetilsalicílico que acetila a ciclooxigenase. Assim, a inibição da ciclooxigenase induzidapelo metamizol é uma inibição de tipo reversível.
A acção analgésica do metamizol deve-se ao seu núcleo básico (oxiquinazina). Acadeia lateral, rica em carbonos, reforça as propriedades antiálgicas e aumenta asolubilidade do produto, conferindo-lhe menor toxicidade.
A duplicação molecular em cadeias metanossulfúricas sobre o ião magnésio potenciaas ditas acções.
O efeito antiálgico do metamizol deve-se à prevenção da indução de hiperalgesia (isto
é, a sensibilização dos nocireceptores dos tecidos periféricos a estímulos químicos oumecânicos), não actuando na hiperalgesia declarada, como os opiáceos ou anestésicoslocais. Pensa-se que inibe a activação da adenilciclase pelas substânciashiperalgésicas ou causa um bloqueio directo do influxo de iões cálcio para onocireceptor.
O seu mecanismo de acção é combinado a nível central e periférico.
O metamizol tem acção selectiva na inibição da síntese das prostaglandinas a nível docérebro, o que permite evitar a diminuição do valor do limiar da dor, diminuição essaque é induzida pela libertação das prostaglandinas cerebrais. Assim, tal como oparacetamol, o metamizol é um inibidor mais potente das prostaglandinas sintetasescerebrais que das periféricas.
Em doses muito elevadas o metamizol magnésico pode produzir uma ligeira polipneia.
Doses de 0,4 g/Kg produzem um certo grau de narcose em coelhos.
Em protocolos experimentais, em animais de laboratório, o composto demonstrouintensa acção analgésica. Este efeito foi particularmente destacado sobre a dorprovocada por estímulos químicos no coelho e sobre a dor de inflamação no rato (testede Belle e Tislow; de Randall-Salito, de Koster, etc.). A dor provocada pelo calor émenos atenuada pelo fármaco (teste de Gross).
A acção anti-inflamatória deste fármaco parece ser devida à inibição da síntese dasprostaglandinas a nível periférico. Foi demonstrada em diversas experiências animais.
Atenua a reacção eritematosa-exsudativa da queimadura cutânea experimentalprovocada por raios ultra-violeta, reduz e evita o edema produzido pela injecção sub-
cutânea de formol ou ovoalbumina, diminuindo a permeabilidade capilar anormalmenteaumentada, actuando como anti-histamínico fraco e como inibidor da hialuronidase.
Também se comprovou a acção anti-inflamatória sobre o edema agudo induzido dapata do rato por injecção subplantar de diversos irritantes (caolino, ovoalbumina,carragenina, etc.).
Dependendo da espécie animal, a DE50 deste composto, para esta acção, varia entreos 100 e 400 mg/Kg.
Outras experiências demonstraram que o fármaco é capaz de inibir a permeabilidadecapilar aumentada e que o tratamento com derivados oxiquinazínicos evita o choque
anafilático em coelhos sensibilizados com injecção de proteínas e de glóbulosvermelhos humanos.
A acção anti-térmica parece ser devida à inibição da síntese das prostaglandinas a níveldo centro hipotalâmico da termorregulação. A este efeito está associada uma ligeiraacção sedativa e uma discreta depressão do centro emético.
O metamizol magnésio não provoca habituação nem dependência, visto não terqualquer relação química nem biológica com estupefacientes, sedativos ouneurolépticos. Não provoca sonolência ou depressão e não altera as reacçõessensoriais. Não deprime nem altera a actividade dos centros respiratórios e do aparelhocardiovascular, nem modifica a dinâmica da digestão.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
O metamizol magnésio é perfeitamente absorvido por todas as vias, podendo seradministrado por via oral, parentérica (intramuscular ou intravenosa) e rectal.
O metamizol não é detectável no plasma ou urina mas sim os seus metabolitos. Destesmetabolitos, 4 estão identificados e constituem 65-70% da quantidade de metamizolabsorvido: a 4-metilaminoantipirina (MAA), 4-aminoantipirina (AA), 4-
acetilaminoantipirina (AAA) e 4-formilaminoantipirina (FAA).
MAA é formada por hidrólise do metamizol anterior à sua absorção pelo organismo,razão pela qual não é possível detectar o metamizol no plasma. Na via IV, há umaporção de metamizol inalterado que é metabolizado a MAA no rim e que é excretada naurina, pelo que por esta via o valor de MAA encontrado na urina é maior que quando éusada a via oral.
MAA é desmetilada a AA ou oxidada a FAA. A AA sofre uma acetilação a AAA,processo este que depende da actividade do sistema N-acetiltransferase polimórfico.
A análise destes metabolitos principais mostrou que são, principalmente, o MAA e o AAque contribuem para o efeito antipirético, analgésico e anti-inflamatório.
Destes metabolitos, a MAA é aquela que apresenta maior concentração plasmática eum tempo de semi-vida de aproximadamente 2 horas. Se a administração for pela via
IV, a concentração plasmática de MAA segue um modelo aberto de doiscompartimentos. Se a administração for oral, a cinética de MAA segue um modelo deum compartimento com uma cinética de 1ª ordem.
Após administração IV, a AUC relativa a MAA é menor que a obtida por via oral pormenor hidrólise do metamizol a MAA, pois perde-se o efeito de primeira passagem nointestino e/ou fígado.
O pico da concentração máximo atinge-se 4 horas após a administração oral, aconcentração máxima após administração de 1 g de metamizol é de 10.5 ± 2.8 µg/ml eo tempo de semi-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 3 horas. Após
24 horas, a quantidade de MAA no plasma é muito dificilmente detectável.
AA atinge valores cinéticos diferentes consoante se trate de um indivíduo comcapacidade de acetilação lenta (slow acetylator) ou rápida (rapid acetylator),característica essa que pode ser despistada por fenotipagem com dapsona, porexemplo.
Assim, tem-se para administração oral de 1 g de metamizol:
AA Cmax
Tmax
AUC
T1/2
eliminação
Slow acetylator
2.7 ± 0.6 µg/ml 6.7
± 2.1 h
45.6
± 12.7 5.5 ± 1.0 h
µg/ml.h
Rapid
1.6 ± 0.7 µg/ml 3.1
± 1.1 h
16.7
± 4.7 3.8 ± 1.2 h
acetylator
µg/ml.h
Esta diferenciação entre slow e rapid acetylators verifica-se também nos valores de
AAA:
AAA Cmax
Tmax
AUC T1/2
eliminação
Slow acetylator
1.6 ± 0.4 µg/ml 16.1
± 5.1 h
62.8
± 25.6 10.6 ± 2.2 h
µg/ml.h
Rapid
4.4 ± 1.1 µg/ml 10.0
± 2.6 h
125.8 ± 27.2
acetylator
µg/ml.h
AAA tem uma concentração plasmática após 24 horas que é metade da concentraçãomáxima.
Relativamente a FAA, não há uma diferenciação apreciável entre os valores obtidospara rapid e para slow acetylators. A Cmax é de 2.1 ± 0.8 µg/ml, o Tmax é de 7.2 ± 2.5h e o T ½ de eliminação é de 10.1 ± 1.8 h .
Não há uma ligação extensa às proteínas plasmáticas, não se produzindo interacçõesclinicamente importantes relacionadas com a competição para a ligação às proteínasplasmáticas com outros fármacos, como sejam os anticoagulantes.
MAA e AA são os metabolitos que apresentam maior afinidade para ligação àsproteínas plasmáticas. A extensão da ligação às proteínas plasmáticas é independenteda concentração plasmática total de cada metabolito: MAA liga-se em 57.6%, AA liga-seem 47.9%, FAA liga-se em 17.8% e AAA liga-se em 14.2%.
Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária.
Com carbono radioactivo, verificou-se que o produto se metaboliza através do aparelhomitocondrial hepático.
A sua excreção é principalmente feita por via renal, de uma forma rápida e completa: aeliminação urinária é de 71,6% da dose administrada, nas primeiras 24 horas. Adepuração renal de MAA varia de 4.37 a 6.24 ml/min (via oral). Na via I.V. a cinética de
eliminação não é linear, verificando-se que nas primeiras 1 a 3 horas apósadministração I.V., a quantidade excretada e a velocidade de excreção é maior que naadministração oral.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A administração de doses de 600 mg/kg/dia de metamizol a cães durante 6 meses,produziu uma diminuição do nº de glóbulos brancos e vermelhos, assim como umadiminuição do valor da hemoglobina, dos corpos de Heinz e um aumento do n.º dereticulócitos. Verificou-se também hemossiderose nas células hepáticas de Kupffer.
Já a administração de doses de 900 mg/kg/dia em ratos durante 6 meses produziuapenas diminuição dos corpos de Heinz e aumento do n.º de reticulócitos.
Foi observada uma coloração vermelha na urina em ambos as espécies nasconcentrações mais altas.
Quanto ao potencial carcinogénico, apesar do metamizol poder reagir com nitritos (porexemplo os existentes na água para consumo doméstico), formando a 4-nitroso-N-
metilaminoantipirina, em valores de pH de 1 a 5, este composto não é mutagénico emestirpes mutantes de Salmonella typhimurium com ou sem activação metabólica.
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade em ratos Sprague-Dawley com 4semanas de vida que decorreu durante dois anos. Dividiram-se os ratos em váriosgrupos: grupo controlo, grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio,grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se administroudiariamente solução de metamizol a 0.1% e um outro grupo cuja água de bebercontinha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se administrou diariamente solução demetamizol a 0.3%.
Após 18 meses de tratamento e 6 meses de recuperação, procedeu-se ao examehistológico dos tecidos para pesquisa de tumores, que permitiu concluir não existirpotencial carcinogénico para a associação de metamizol com nitrito. Contudo,encontraram-se nódulos hiperplásticos hepáticos (1 no grupo de controlo, 2 no grupo aoqual se administrou só nitrito, 1 no grupo ao qual se administrou nitrito e metamizol a
0.1% e 2 no grupo o qual se administrou nitrito e metamizol a 0.3%), colangiomasquisticos e adenoma das células hepáticas( 1 caso no grupo de controlo e outro nogrupo ao qual se administrou nitrito e metamizol a 0.3%).
Não foram encontrados dados relativos ao potencial teratogénico do metamizol mascomo o metamizol atravessa a barreira placentária, o seu uso em grávidas não éaconselhado.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Cápsulas
Estearato de magnésio
Talco
Solução Injectável
Água para preparações injectáveis
6.2 Incompatibilidades
Não deve adicionar-se o conteúdo da ampola (solução injectável) a soluçõesintravenosas correctoras de pH, PAS ou a emulsões de nutrição parentérica, assimcomo, não deve ser misturada com outros medicamentos na mesma seringa.
6.3 Prazo de validade
5 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25ºC
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Manter dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Dolocalma sob a forma de cápsulas é embalado em blisters de PVC/Alu, contendo 10cápsulas cada, apresentando-se em embalagens de 20, 60 ou 200 cápsulas.
Dolocalma sob a forma injectável é embalado em ampolas de vidro neutro, de côr
âmbar com capacidade de 5 ml, apresentando-se em embalagens de 5 e 100 ampolas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Dolocalma não exige precauções especiais de eliminação dos produtos não utilizados.
Aconselha-se no entanto que as cápsulas e ampolas não utilizadas e cujo prazo devalidade esteja ultrapassado, sejam entregues na farmácia para posterior destruição.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sociedade J. Neves
Parque Industrial do Seixal
2840 Paio Pires
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Dolocalma, 575 mg, cápsula:
Nº de registo: 2377299 – 20 Cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/Alu
Nº de registo: 5454897 – 60 Cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/Alu
Nº de registo: 2473890 – 200 cápsulas (hospitalar), 575 mg, blisters de PVC/Alu
Dolocalma, 2000 mg/5 ml, solução injectável:
Nº de registo: 2377596 – 5 ampolas de 5 ml de solução injectável, 2000 mg/5 ml,ampolas de vidro âmbar
Nº de registo: 2474096 – 100 ampolas (hospitalar), de 5 ml de solução injectável, 2000mg/5 ml, ampolas de vidro âmbar
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO:
Data da primeira autorização: 19 de Abril de 1996
Data da última renovação: 19 de Abril de 2001
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
