RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Dilamax Inalador 25µg/dose, suspensão pressurizada para inalação
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada dose de Dilamax Inalador contém:
25µg de salmeterol (sob a forma de xinafoato), equivalente a 21 µg de salmeterollibertados do actuador (dose libertada).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão pressurizada para inalação.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Dilamax Inalador é um broncodilatador selectivo de longa acção indicado na terapêuticasintomática regular da obstrução reversível das vias respiratórias em doentes comasma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite crónica e na prevençãoda asma induzida pelo exercício.
Nos doentes com asma, está indicado nos tratados com corticosteróides inalados querequerem um agonista beta de longa acção, de acordo com as actuais normas detratamento.
O xinafoato de salmeterol é um agonista beta-2 de longa duração e deve ser apenasusado em associação a corticosteróides no controlo da asma. Com terapêuticacorticosteróide adequada, Dilamax Inalador constitui terapêutica sintomática adicional
(ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.1 Propriedadesfarmacodinâmicas) Os doentes devem ser aconselhados a não suspender ou reduzir aterapêutica sem aconselhamento médico, mesmo que se sintam melhor com Dilamax
Inalador.
4.2 Posologia e modo de administração
Dilamax Inalador destina-se apenas a utilização por inalação.
Dilamax Inalador deve ser utilizado regularmente.
O início do efeito broncodilatador (>15% de melhoria no VEMS) ocorre normalmentedentro de 10-20 minutos nos doentes asmáticos. O benefício completo só seráobservado após as primeiras doses do fármaco. O efeito broncodilatador do salmeterolmantém-se geralmente por 12 horas, o que é particularmente útil no tratamento dos
sintomas da asma nocturna, DPOC, bronquite crónica e no controlo da asma induzidapelo exercício.
Os doentes devem ser informados de que não devem inalar doses adicionais de
Dilamax Inalador para tratar os sintomas, mas sim usar um agonista ß2 inalado de curtaduração.
Como pode haver efeitos secundários associados à sobredosagem com esta classe defármacos, a dose ou a frequência de administração só devem ser aumentadas porindicação médica.
Posologia recomendada:
Asma e bronquite crónica
Adultos e adolescentes (?12 anos):
– Duas inalações de 25µg de salmeterol, duas vezes por dia.
Em doentes asmáticos com obstrução mais grave das vias aéreas poderá ser benéficoaté quatro inalações de 25µg de salmeterol duas vezes por dia.
Crianças (? 4 anos):
– Duas inalações de 25µg de salmeterol, duas vezes por dia.
Não estão disponíveis dados sobre a utilização de Dilamax Inalador em crianças comidade inferior a 4 anos.
DPOC
Adultos:
– Duas inalações de 25 µg de salmeterol duas vezes por dia.
Grupos especiais de doentes:
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos ou em doentes com compromissorenal. Não estão disponíveis dados sobre a utilização de Dilamax Inalador em doentescom compromisso hepático.
Pode utilizar-se uma câmara expansora em doentes com dificuldade em sincronizar aactuação com a inspiração, que é o caso frequente das crianças e idosos.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao xinafoato de salmeterol ou ao excipiente (ver secção 6.1 Lista dosexcipientes).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
O controlo da asma deve seguir um plano sequencial e a resposta do doente deve sermonitorizada clinicamente e por testes da função pulmonar.
Dilamax Inalador não deve ser utilizado (e não é suficiente) como tratamento inicial daasma.
Os doentes devem ser advertidos a não parar a terapêutica corticosteróide nem reduzi-
la sem orientação do médico mesmo que se sintam melhor com Dilamax Inalador.
Dilamax Inalador não deve ser utilizado no tratamento dos sintomas agudos da asma,devido ao seu lento início de acção (10 a 20 minutos). Esta situação requer umbroncodilatador de acção rápida (cerca de 5 minutos) e curta (ex.: salbutamol). Osdoentes deverão ser aconselhados a ter sempre disponível o medicamento para o alíviode uma crise de asma aguda.
Apesar de Dilamax Inalador poder ser introduzido como terapêutica adicional quando oscorticosteróides inalados não controlam adequadamente os sintomas da asma, osdoentes não devem iniciar Dilamax Inalador durante a exacerbação aguda da asma, ouse têm um agravamento significativo ou uma deterioração aguda da asma.
Podem ocorrer efeitos adversos graves relacionados com a asma e exacerbaçõesdurante o tratamento com Dilamax Inalador. Deverá pedir-se aos doentes quecontinuem o tratamento mas que procurem aconselhamento médico se os sintomas daasma se mantiverem descontrolados ou piorarem após iniciação com Dilamax Inalador.
A deterioração súbita e progressiva da asma constitui um potencial risco de vida e deveser considerado o aumento da terapêutica corticosteróide. Em doentes em risco deveser instituída a monitorização diária do débito expiratório máximo.
Assim que os sintomas da asma estejam controlados, poderá considerar-se reduzirgradualmente a dose de Dilamax Inalador. É importante a avaliação regular dos doentesquando a terapêutica é reduzida. Deve ser utilizada a dose mínima efectiva de Dilamax
Inalador.
Dilamax Inalador deve ser administrado com precaução em doentes com tirotoxicose.
A asma grave requer avaliação médica regular, incluindo testes da função pulmonar,porque os doentes estão em risco de crises graves e mesmo morte. O aumento do usodos broncodilatadores, em especial de agonistas- ß2 de curta duração, para alívio dossintomas, indica deterioração do controlo da asma. Se o doente sentir que o tratamentocom o broncodilatador de curta duração se torna menos eficaz ou necessita de maisinalações do que o habitual, deve consultar o médico. Nesta situação o doente deve serreexaminado e deve ser considerada a necessidade de aumentar a terapêutica anti-
inflamatória (ex.: doses mais elevadas de corticosteróides inalados ou um tratamento decorticosteróides orais).
As exacerbações graves da asma devem ser tratadas de modo habitual.
Foram notificados casos muito raros de aumento dos níveis sanguíneos de glucose (versecção 4.8 Efeitos indesejáveis), pelo que se deve ter em consideração quando seprescreve este medicamento a doentes com história de diabetes mellitus.
Podem ser ocasionalmente observados efeitos cardiovasculares, tais como aumento dapressão arterial sistólica e da frequência cardíaca com todos os fármacossimpaticomiméticos, especialmente com doses superiores às terapêuticas. Por estarazão, Dilamax Inalador deverá ser utilizado com precaução em doentes com doençacardiovascular pré-existente.
Todos os fármacos simpaticomiméticos podem originar uma diminuição transitória nosníveis séricos de potássio quando administrados em doses superiores às terapêuticas.
Deste modo, Dilamax Inalador deve ser administrado com precaução em doentes compredisposição para baixos níveis sanguíneos de potássio.
Dados de um grande estudo clínico (o Estudo Multricêntrico de Investigação do
Salmeterol na Asma, SMART) sugerem que os doentes Afro-Americanos possuem umrisco acrescido de efeitos respiratórios ou morte quando utilizam salmeterol,comparativamente a placebo (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Não sesabe se este risco se deve à farmacogenética ou a outros factores. Por esta razão, devepedir-se aos doentes de descendência Africana ou Afro-Caraibenha para continuarem otratamento mas para procurar aconselhamento médico se os sintomas da asma semantiverem descontrolados ou piorarem enquanto utilizarem Dilamax Inalador.
Os agonistas-ß2 de longa duração, como o salmeterol, devem ser usados emassociação com corticosteróides (ver secção 4.1 Indicações terapêuticas e 5.1
Propriedades farmacodinâmicas)
Foi observado num estudo de interacção medicamentosa que o uso concomitante decetoconazol por via sistémica aumenta a exposição ao salmeterol, o que poderá levar aum prolongamento do intervalo QTc. Deverá ter-se precaução quando inibidores fortesdo CYP3A4 (ex. cetoconazol) são co-administrados com salmeterol (ver secções 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2 Propriedadesfarmacocinéticas)
A técnica da inalação deve ser verificada com o doente de modo a certificar que ainalação está sincronizada com a inspiração de ar, assegurando assim uma libertação
óptima do fármaco nos pulmões.
Como a absorção sistémica se dá, em grande parte, através dos pulmões, o uso decâmara expansora pode fazer variar a distribuição nos pulmões, levando,potencialmente, a um aumento do risco de efeitos adversos sistémicos, pelo que poderáser necessário ajuste da dose.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Devem evitar-se os bloqueadores beta, selectivos e não selectivos, em doentesasmáticos, a não ser que haja razões de força maior para a sua utilização.
A terapêutica com agonistas ß2 poderá provocar hipocaliemia potencialmente grave.
Recomenda-se precaução em situações de asma aguda grave, uma vez que esse efeitopode ser potenciado pela terapêutica concomitante com derivados de xantinas,corticosteróides e diuréticos.
A administração concomitante de cetoconazol e salmeterol resultou num aumentosignificativo da exposição plasmática ao salmeterol (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a
AUC 15 vezes), podendo levar ao prolongamento do intervalo QTc (ver secções 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização e 5.2 Propriedadesfarmacocinéticas).
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Os dados sobre a utilização de salmeterol durante a gravidez e aleitamento humano sãoinsuficientes para avaliar os possíveis efeitos prejudiciais. Nos estudos em animaisocorreram anomalias fetais após administração de agonistas dos receptores beta-2adrenérgicos.
A administração de Dilamax Inalador durante a gravidez deve ser considerada apenasse o benefício esperado para a mãe for superior a qualquer possível risco para o feto.
Aleitamento
Não existem dados disponíveis relativamente à excreção no leite humano. No rato, osalmeterol é excretado no leite. A decisão de continuar/interromper a amamentação oude continuar/interromper a terapêutica com Dilamax Inalador deve ser feita tendo emconta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica comsalmeterol para a mulher.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente da gravidade dentrode cada classe de frequência.
Descrevem-se seguidamente os efeitos adversos classificados por sistema de órgãos efrequência. As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (?1/10),frequentes (?1/100 e <1/10), pouco frequentes (?1/1000 e <1/100), raros (?1/10.000 e
<1/1.000), e muito raros (<1/10.000), incluindo eventos isolados. Os efeitos adversosfrequentes e pouco frequentes foram retirados de dados dos ensaios clínicos. Aincidência com placebo não foi tida em conta. Os efeitos muito raros são geralmentedeterminados por notificações espontâneas, pós-comercialização.
As seguintes frequências são estimadas à dose padrão de 50 µg duas vezes por dia. Asfrequências à dose mais elevada de 100 µg duas vezes por dia foram tambémconsideradas onde apropriado.
Sistema de órgãos
Efeito adverso
Frequência
Reacções de hipersensibilidade com asseguintes manifestações:
Doenças do sistema
Erupções cutâneas (prurido e vermelhidão)
Pouco
imunitário
Reacções anafilácticas (incluindo edema,
frequente
angioedema, broncospasmo e choque
Muito raro
anafiláctico)
Doenças do metabolismo e
Hipocaliemia
Raros
da nutrição
Hiperglicemia
Muito raro
Perturbações do foro
Nervosismo
Pouco
psiquiátrico
frequentes
Insónias
Raros
Cefaleias
Frequente
Doenças do sistema nervoso Tremor
Frequente
Tonturas
Raros
Palpitações
Frequente
Taquicardia
Pouco
Cardiopatias
frequente
Arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação
auricular, taquicardia supraventricular e
Muito raro
extrassístoles).
Doenças respiratórias,
Irritação orofaríngea
Muito raro
torácicas e do mediastino
Broncospasmo paradoxal
Muito raro
Doenças gastrointestinais
Náuseas
Muito raros
Afecções
Cãibras musculares
Frequente
musculoesqueléticas e do
Artralgia
Muito raro
tecido conjuntivo
Perturbações gerais ealterações no local de
Dor torácica não específica
Muito raros
administração
Foram notificados os efeitos secundários farmacológicos da terapêutica com agonistas
ß2, tais como tremor, palpitações e cefaleias, que tendem a ser transitórios e a diminuircom o tratamento regular.
O tremor e taquicardia ocorrem com mais frequência a doses superiores a 50 µg duasvezes por dia.
Tal como com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal comaumento imediato de sibilos após administração. Esta situação deve ser tratadaimediatamente com um broncodilatador inalado de rápido início de acção. Dilamax
Inalador deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessário,instituir-se terapêutica alternativa (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiaisde utilização.)
4.9 Sobredosagem
Sinais e Sintomas
Os sinais e sintomas da sobredosagem com salmeterol são os característicos dosagonistas ß2, tais como tremor, cefaleias, taquicardia, aumento da pressão sistólica ehipocalemia.
Tratamento
Os antídotos preferenciais, beta-bloqueadores cardioselectivos, devem ser usados comprecaução em doentes com história de broncospasmo.
Poderá também ocorrer hipocalemia, devendo monitorizar-se os níveis séricos depotássio e considerar-se a reposição do potássio.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 5.1.1 ? Aparelho respiratório. Antiasmáticos ebroncodilatadores. Agonistas adrenérgicos beta.
Código ATC: R03AC12
Mecanismo de acção
O salmeterol é um agonista selectivo dos receptores ß2 adrenérgicos de longa duraçãode acção (12 horas), com uma longa cadeia lateral que se liga ao exo-sitio do receptor.
Estas propriedades farmacológicas do salmeterol conferem uma protecção maisefectiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina e produzem uma duração dabroncodilatação de duração superior, durante pelo menos 12 horas, que as dosesrecomendadas dos agonistas ß2 convencionais de curta duração de acção. Testes “invitro” demonstraram que salmeterol é um inibidor potente e de longa duração, dalibertação dos mediadores dos mastócitos do pulmão humano, tais como a histamina,os leucotrienos e a prostaglandina D2. No homem o salmeterol inibe as fases deresposta, imediata e tardia, ao alergeno inalado; esta última persistindo durante mais de
30 horas após uma dose única, quando o efeito do broncodilatador já não é evidente.
Uma única dose de salmeterol atenua a hiperactividade brônquica. Estas propriedadesindicam que o salmeterol não tem actividade broncodilatadora adicional, mas osignificado clínico completo não está ainda esclarecido. O mecanismo é diferente doefeito anti-inflamatório dos corticosteróides, que não devem ser interrompidos nemreduzidos quando o salmeterol é prescrito.
O salmeterol foi estudado no tratamento de situações associadas com a DPOC edemonstrou melhorar os sintomas e a função pulmonar e a qualidade de vida. In vitro foitambém demonstrado que o salmeterol aumenta a frequência dos movimentos ciliaresdas células epiteliais brônquicas humanas e reduz também o efeito acidiotóxico datoxina das Pseudomonas no epitélio brônquico de doentes com fibrose quística.
Ensaios clínicos na Asma
Estudo Multicêntrico de Investigação do Salmeterol na ASMA (SMART)
O SMART foi um estudo com a duração de 28 semanas, multi-cêntrico, randomizado,com dupla ocultação e controlado com placebo em grupos paralelos, realizado nos
Estados Unidos, no qual 13.176 doentes foram randomizados com salmeterol (50 µgduas vezes por dia) e 13.179 doentes com placebo, adicionalmente à sua terapêuticahabitual para a asma. Os doentes com asma entravam no estudo se tivessem idadeigual ou superior a 12 anos e se estivessem a utilizar medicação para a asma (mas nãoum agonista beta-2 de longa duração de acção). Embora não requerida, a utilização decorticosteróides inalados à entrada do estudo foi registada. O parâmetro de avaliaçãoprimário no SMART foi o número combinado de mortes relacionadas com problemasrespiratórios e situações de risco de vida relacionadas com problemas respiratórios.
Resultados chave do SMART: parâmetro de avaliação primário.
Número de acontecimentos do
Risco Relativo
parâmetro de avaliação primário
Grupo de doentes
(intervalo de
/número de doentes
confiança 95%)
salmeterol
placebo
Todos os doentes
50/13.176
36/13.179
1.40 (0.91, 2.14)
Doentes a utilizar esteróides 23/6.127 19/6.138 1.21
(0.66,
2.23)
inalados
Doentes que não utilizam
27/7.049 17/7.041 1.60
(0.87,
2.93)
esteróides inalados
Doentes Afro-Americanos
20/2.366
5/2.319
4.10 (1.54, 10.90)
(o risco a negrito é estatisticamente significativo no intervalo de confiança de 95%.)
Resultados chave do SMART com utilização de esteróides inalados no inicio:parâmetros de avaliação secundários.
Número de
Risco Relativo
acontecimentos do
(intervalo de
parâmetro de avaliação
confiança 95%)
secundário /número dedoentessalmeterol
placebo
Mortes relacionadas com problemas respiratórios
Doentes a utilizar esteróides
10/6127 5/6138 2.01
(0.69,
5.86)
inalados
Doentes que não utilizam
14/7049 6/7041 2.28
(0.88,
5.94)
esteróides inalados
Número combinado de mortes ou situações de risco de vida relacionadas com asma
Doentes a utilizar esteróides
16/6127 13/6138
1.24
(0.60,
2.58)
inalados
Doentes que não utilizam
21/7049 9/7041 2.39
(1.10,
5.22)
esteróides inalados
Mortes relacionadas com asma
Doentes que utilizam esteróides
4/6127 3/6138
1.35
(0.30,
6.04)
inalados
Doentes que não utilizam
*
9/7049 0/7041
esteróides inalados
(* = não pôde ser calculado devido à ausência de acontecimentos no grupo placebo. Orisco a negrito é estatisticamente significativo num nível de confiança de 95%. Osparâmetros de avaliação secundários na tabela acima alcançaram significânciaestatística em toda a população.) Os parâmetros de avaliação secundários do númerocombinado de todas as causas de morte ou situações de risco de vida, todas as causasde morte, ou todas as causas de hospitalização não atingiram significância estatísticaem toda a população.
Ensaios clínicos na DPOC
Estudo TORCH
O TORCH foi um estudo com a duração de 3 anos para avaliar o efeito do tratamentocom salmeterol-propionato de fluticasona (PF) Diskus 50/500 µg duas vezes por dia,
Dilamax Diskus 50 µg duas vezes por dia, propionato de fluticasona (PF) Diskus 500 µgduas vezes por dia, ou placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em doentescom DPOC. Doentes com DPOC, com um valor basal (pré-broncodilatador) de VEMs
<60% do previsto normal, foram randomizados com medicação em dupla ocultação.
Durante o estudo, foi permitido que os doentes utilizassem a sua terapêutica habitualpara a DPOC com excepção de outros corticosteróides inalados, broncodilatadores delonga duração de acção e corticosteróides sistémicos a longo prazo. O estado desobrevivência aos 3 anos foi determinado para todos os doentes, independentementeda descontinuação da medicação do estudo. O parâmetro de avaliação primário foi aredução da mortalidade por qualquer causa aos 3 anos para salmeterol-PF vs Placebo.
Salmeterol-
Placebo
Salmeterol 50 PF 500
PF
N = 1524
N = 1521
N = 1534
50/500
N = 1533
Mortalidade por qualquer causa aos 3 anos
Número de mortes
231
205
246
193
(%)
(15,2%)
(13,5%)
(16,0%)
(12,6%)
Razão de risco vs
0,879
1,060
0,825
Placebo (CIs)
N/A
(0,73; 1,06)
(0,89; 1,27)
(0,68; 1,00 )
valor p
0,180
0,525
0,0521
Razão de riscosalmeterol-PF
0,932
0,774
50/500 vs
N/A
(0,77; 1,13)
(0,64; 0,93)
N/A
componentes (CIs)
0,481
0,007
valor p
1. Valor p não significativo após o ajuste para 2 análises interinas da comparaçãoda eficácia primária de uma análise log-rank segmentada por estado tabágico.
Houve uma tendência para a melhoria na sobrevivência dos indivíduos tratados comsalmeterol-PF comparativamente ao placebo durante três anos, contudo, não se atingiuum nível estatístico significativo p? 0,05.
A percentagem de doentes que morreram durante os 3 anos, devido a causasrelacionadas com DPOC, foi de 6,0% para o placebo, 6,1% para o Dilamax Inalador,
6,9% para o PF e 4,7% para o salmeterol-PF.
A média de exacerbações moderadas a graves por ano foi significativamente reduzidacom salmeterol-PF em comparação com o tratamento com Dilamax, PF e com oplacebo (taxa média de 0,85 no grupo salemterol-PF comparativamente a 0,97 no grupo
Dilamax Inalador, 0,93 no grupo PF e 1,13 no grupo placebo). Isto traduz-se numaredução na taxa de exacerbações moderadas a graves de 25% (IC 95%: 19% a 31%;p<0,001) comparativamente ao placebo, 12% comparativamente ao Dilamax Inalador
(IC 95%: 5% a 19%; p=0,002) e em 9 % comparativamente ao PF (IC 95%: 1% a 16%;p=0,024). O Dilamax Inalador e o PF reduziram significativamente as taxas deexacerbações, comparativamente ao placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e
18% (IC 95%: 11% a 24%; p <0,001) respectivamente.
A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde, como avaliada pelo Questionário
Respiratório de St George (SGRQ), foi aumentada por todos os tratamentos activos emcomparação com placebo. O aumento médio para salmeterol-PF, durante 3 anos,comparativamente a placebo foi -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001),comparativamente ao Dilamax Inalador foi -2,2 unidades (p<0,001) e comparativamenteao PF foi -1,2 unidades (p=0,017). Uma diminuição de 4 unidades é consideradaclinicamente relevante.
A probabilidade estimada para 3 anos de desenvolver pneumonia, notificada como umefeito adverso, foi de 12,3% para placebo, 13,3% para Dilamax Inalador , 18,3% para o
PF e 19,6 para salmeterol-PF (razão de risco para salmeterol-PF vs placebo: 1,64; IC
95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve aumento nas mortes relacionadas compneumonia; as mortes ocorridas durante o tratamento, atribuídas como causa primária àpneumonia, foram 7 para placebo, 9 para Dilamax Inalador, 13 para PF e 8 parasalmeterol-PF. Não houve diferença significativa na probabilidade de fractura óssea
(5,1% para placebo, 5,1% para Dilamax Inalador, 5,4% para PF e 6,3% para salmeterol-
PF; razão de risco para salmeterol-PF vs placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
O salmeterol actua localmente no pulmão e por conseguinte os níveis plasmáticos nãosão indicativos dos efeitos terapêuticos. Além disso, a informação disponível sobre afarmacocinética do salmeterol é limitada devido à dificuldade técnica de doseamento dofármaco no plasma resultantes das baixas concentrações plasmáticas
(aproximadamente iguais ou inferiores a 200 picogramas/ml) obtidas após inalação.
Um estudo de interacção medicamentosa, controlado com placebo, cruzado, em 15indivíduos saudáveis, a co-administração de salmeterol (50 mcg por via inalatória, duasvezes por dia) e do inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400 mg por via oral uma vez pordia) durante 7 dias, resultou num aumento significativo da exposição ao salmeterol noplasma (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a AUC 15 vezes). Não houve aumento naacumulação de salmeterol com doses repetidas. Três indivíduos foram retirados da co-
administraçao de salmeterol e cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTcou a palpitações com taquicardia sinusal. Nos restantes 12 indivíduos, a co-
administração de cetoconazol e salmeterol não resultou num efeito clinicamentesignificativo na frequência cardíaca, níveis sanguíneos de potássio ou duração dointervalo QTc (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Absorção
Após a administração regular do xinafoato de salmeterol, pode ser detectado nacirculação sistémica o ácido hidroxinaftoico atingindo concentrações de equilíbriodinâmico de aproximadamente 100 ng/ml. Estes valores de concentração são cerca de
1000 vezes mais baixos do que os níveis de equilíbrio dinâmico observados nosestudos de toxicidade e em administração regular por períodos longos (mais de 12meses) em doentes com obstrução das vias respiratórias demonstrou não produzirefeitos nocivos.
Metabolismo
Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é extensamente metabolizado a ?-
hidroxisalmeterol (oxidação alifática) pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Um estudo dedose repetida com salmeterol e eritromicina, em voluntários saudáveis, demonstrou nãoexistirem alterações clinicamente significativas nos efeitos farmacodinâmicos, com umadose de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.
Contudo, um estudo de interacção salmeterol-cetoconazol demonstrou um aumentosignificativo da exposição plasmática ao salmeterol (ver secções 4.4 Advertências eprecauções especiais de utilização e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formasde interacção).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
As únicas informações relevantes para a prática clínica provenientes de estudos emanimais, foram os efeitos associados a acções farmacológicas excessivas.
Nos estudos de reprodução e toxicidade com o xinafoato de salmeterol não houveefeitos em ratos.
Em coelhos, observou-se toxicidade embrio-fetal típica dos agonistas beta-2 (fendapalatina, abertura prematura das pálpebras, fusão esterno-vertebral e redução da taxade ossificarão dos ossos cranianos frontais) que ocorreu a níveis elevados de exposição
(aproximadamente 20 vezes a dose humana diária máxima recomendada, baseada nacomparação das AUCs)
Em estudos a longo prazo, o xinafoato de salmeterol induziu tumores benignos,relacionados com a classe, no músculo liso do mesovário de ratos fêmea e no útero doratinho fêmea. A literatura científica e os estudos farmacológicos realizados são umaboa evidência de que estes efeitos são específicos das espécies animais e não têmrelevância para uso clínico.
Numa grande variedade de espécies animais expostas diariamente por um período dedois anos, o propelente não CFC, norflurano, mostrou não ter efeito tóxico quandoadministrado em concentrações de vapor muito elevadas, muito superiores aquelas aque os doentes estarão expostos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Norflurano (HFA134a)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Recoloque a tampa do aplicador bucal pressionando-a firmemente e ajustando-a aolugar.
Não conservar acima de 30°C.
Para proteger da luz. Não congelar.
Como com a maioria dos fármacos por inalação em inaladores pressurizados de dosecalibrada, o efeito terapêutico pode ser reduzido quando o recipiente está frio.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
A suspensão pressurizada para inalação é acondicionada em recipiente de 8 ml de ligade alumínio, laqueado internamente e selado com válvula doseadora. O recipiente éincorporado num actuador de plástico com aplicador bucal atomizador e tampaprotectora de poeiras. Cada recipiente pressurizado cede 120 doses.
Contentor metálico munido de válvula doseadora. Embalagens com um inaladorpressurizado de 120 doses.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
O contentor ou recipiente não deve ser partido, perfurado ou queimado mesmo quandoaparentemente vazio.
NÃO INTRODUZIR O RECEIPIENTE METÁLICO NA ÁGUA.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BIALfar – Produtos Farmacêuticos, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4785 S. Mamede do Coronado
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Número de registo: 2259588 – 120 doses de suspensão pressurizada para inalação, 25
µg/dose, recipiente pressurizado de alumínio.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 09 de Maio de 1995
Data da última renovação: 27 de Dezembro de 2003
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
