Diane 35 Ciproterona + Etinilestradiol caracteristicas medicamentos

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.NOME DO MEDICAMENTO

Diane-35, 2 mg + 0,035 mg, comprimidos revestidos.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido de Diane-35 contém 2,0 mg de acetato de ciproterona e
0,035 mg de etinilestradiol.
Excipientes:
Cada comprimido contém: Lactose mono-hidratada 31,12 mg

Sacarose 19,37 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de doenças androgeno-dependentes na mulher, tais como acne,especialmente formas acentuadas e as que são acompanhadas de seborreia ou deinflamação ou formação de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística),alopécia androgénica, formas ligeiras de hirsutismo e, também, na contracepção oralem mulheres sofrendo destas doenças.

4.2 Posologia e modo de administração

Diane-35 deve ser tomado regularmente de modo a obter a eficácia terapêutica e arequerida protecção contraceptiva. A contracepção hormonal previamente utilizadadeve ser descontinuada. O regime posológico de Diane-35 é similar ao regimeposológico da maioria dos contraceptivos orais combinados, pelo que devem serconsideradas as mesmas regras de administração. Os contraceptivos oraiscombinados, quando tomados correctamente, apresentam uma razão de falência deaproximadamente 1% por ano. A administração irregular de Diane-35 pode levar ahemorragias intermenstruais e pode prejudicar o efeito terapêutico e contraceptivo.

Como tomar Diane-35

Os comprimidos devem ser tomados todos os dias à mesma hora, se necessário comum pouco de líquido, pela ordem indicada no blister. Diariamente deve tomar umcomprimido durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado apósum intervalo de 7 dias sem toma de comprimidos, durante o qual ocorrehabitualmente uma hemorragia de privação normalmente 2 a 3 dias após o últimocomprimido e poderá não terminar antes do início do novo blister.

Como iniciar Diane-35

– Sem utilização prévia de um contraceptivo hormonal (no mês anterior)

A toma dos comprimidos deverá iniciar-se no 1º dia do ciclo menstrual da mulher
(isto é, no primeiro dia da hemorragia). É possível iniciar nos dias 2-5, mas durante oprimeiro ciclo recomenda-se a utilização de um método de barreira adicional para osprimeiros 7 dias de toma de comprimidos.

– Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado
(COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

A mulher deverá começar a tomar Diane-35 preferencialmente no dia seguinte à tomado último comprimido activo (o último comprimido que contém as substânciasactivas) do seu COC, mas no máximo no dia após o intervalo habitual semcomprimidos ou após o intervalo com comprimidos placebo do seu COC. No caso deter sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá começar autilizar Diane-35 preferencialmente no dia da remoção, mas no máximo quando aaplicação seguinte deveria ter sido aplicada.

– Mudança de um contraceptivo só com progestagénio (mini-pílula, injecção,implante) ou de um sistema intra-uterino com progestagénio (SIU)

A mulher pode mudar em qualquer dia de uma mini-pílula (ou no dia da remoção deum implante ou SIU ou, ainda, no caso dum injectável, quando deveria seradministrada a próxima injecção), mas recomenda-se em todos estes casos a utilizaçãode um método contraceptivo de barreira adicional durante os primeiros 7 dias de tomade comprimidos.

– A seguir a um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher pode começar imediatamente a toma. Se assim for, não necessita tomarmedidas contraceptivas adicionais.

– A seguir a parto ou a um aborto ocorrido no segundo trimestre

Para mulheres a amamentar, ver Secção 4.6.

As mulheres deverão ser aconselhadas a iniciar a toma entre o 21º e o 28º dia após oparto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre de gravidez. Quando iniciado maistarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método adicional de barreiradurante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos. No entanto, se já tiver ocorridouma relação sexual, deverá excluir-se a hipótese de gravidez antes de iniciar autilização de Diane-35 ou então a mulher deverá esperar pelo seu primeiro períodomenstrual.

O que fazer quando houver esquecimento dos comprimidos

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas não há redução daprotecção contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido logo que se lembre edeverão ser tomados os restantes comprimidos à hora habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a protecçãocontraceptiva poderá estar reduzida. Duas regras básicas deverão ser respeitadasquanto ao esquecimento dos comprimidos:

1. a ingestão dos comprimidos não deverá ser descontinuada por um período superiora 7 dias

2. para que haja um bloqueio adequado do eixo hipotálamo-hipófise-ovário énecessário que a toma dos comprimidos seja contínua durante 7 dias.

Assim, podem fazer-se as seguintes recomendações na prática diária:

– 1.ª Semana

A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre,mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantescomprimidos serão tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado ummétodo de barreira como, por exemplo, o preservativo durante os 7 dias seguintes. Setiver ocorrido uma relação sexual nos 7 dias anteriores, deverá considerar-se apossibilidade de uma gravidez. Quanto maior for o n.º de comprimidos esquecidos equanto mais próximo se estiver do intervalo normal sem toma de comprimidos, maior
é o risco de uma gravidez.

– 2.ª Semana

A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre,mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantescomprimidos serão tomados à hora habitual. Se a toma dos comprimidos foi correctanos 7 dias anteriores ao esquecimento, não haverá necessidade de precauçõescontraceptivas adicionais. No entanto, se não for esse o caso, ou se ela se esqueceu demais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar precauçõesadicionais durante 7 dias.

– 3.ª Semana

O risco de redução de eficácia contraceptiva é iminente devido à proximidade com ointervalo dos 7 dias em que não há toma de comprimidos. No entanto, um ajustamentodo esquema posológico pode prevenir a diminuição da protecção contraceptiva.
Cumprindo uma das duas seguintes opções, não há necessidade de utilizar precauçõescontraceptivas adicionais se houve uma toma correcta nos últimos 7 dias antes doesquecimento. Se não for esse o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir aprimeira destas duas opções e utilizar também precauções suplementares nospróximos 7 dias.

1. A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre,mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantescomprimidos serão tomados à hora habitual. A embalagem seguinte deverá seriniciada logo que a actual termine, isto é, sem intervalo entre as duas. É poucoprovável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao fim da segundaembalagem, mas poderá surgir spotting ou hemorragia de disrupção nos dias de tomados comprimidos.

2. A mulher poderá também ser aconselhada a descontinuar a toma dos comprimidosda embalagem actual. Ela deverá então fazer um intervalo sem toma de comprimidosaté 7 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos, e posteriormentecontinuar com a embalagem seguinte.

Se a mulher tiver esquecido alguns comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragiade privação no primeiro intervalo habitual sem toma de comprimidos, deverá serconsiderada a possibilidade de gravidez.

O que fazer em caso de perturbações gastrointestinais

No caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção pode não ser completa emedidas contraceptivas adicionais devem ser utilizadas.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas após a toma dos comprimidos, aplica-se oaconselhamento sobre o esquecimento de comprimidos citado na Secção 4.2.. Se amulher não quiser alterar o seu esquema posológico habitual, deverá tomar o(s)comprimido(s) adicional(is) de outra embalagem.

Duração do tratamento

A duração do tratamento depende da gravidade dos sintomas de androgenização e daresposta ao tratamento. Em geral, o tratamento deverá prolongar-se por muitos meses.
A acne e a seborreia geralmente respondem antes do hirsutismo ou alopécia.

Depois do desaparecimento dos sintomas, recomenda-se a toma de Diane-35, pelomenos, durante 3 a 4 ciclos. Se ocorrerem recorrências, semanas ou meses após adescontinuação da toma, pode retomar-se o tratamento com Diane-35. Neste caso, umreinício precoce de Diane-35 deverá ser considerado.

4.3 Contra-indicações

Medicamentos contendo combinações de estrogénio/progestagénio não deverão serutilizados na presença de qualquer das situações abaixo indicadas. Se uma destassituações surgir pela primeira vez durante a sua utilização, esta deverá serimediatamente interrompida.

– Presença ou antecedentes de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venososou arteriais (por ex. trombose venosa profunda, embolia pulmonar, enfarte domiocárdio) ou de um acidente vascular cerebral.

– Presença ou antecedentes de pródromos de uma trombose (por ex. acidenteisquémico transitório, angina de peito).
– Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
– Diabetes mellitus com envolvimento vascular.
– A presença de factores de risco graves ou múltiplos de trombose venosa ou arterialpode também constituir uma contra-indicação (ver ?Advertências e precauçõesespeciais de utilização?).
– Pancreatite ou antecedentes associados com hipertrigliceridémia grave.
– Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da funçãohepática não tenham regressado ao normal.
– Presença ou antecedentes de tumores do fígado (benignos ou malignos).
– Conhecimento ou suspeita de malignidades influenciadas por esteróides sexuais (porex. dos órgãos genitais ou da mama).
– Hemorragia vaginal não diagnosticada.
– Conhecimento ou suspeita de gravidez.
– Aleitamento.
– Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

Diane-35 não se destina à utilização em homens.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A experiência clínica e epidemiológica com combinações estrogénio-progestagéniocomo o Diane-35 é predominantemente baseada em contraceptivos orais combinados
(COC). Deste modo, as advertências seguintes relacionadas com a utilização de COCtambém se aplicam a Diane-35.

Advertências

Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, deverãoponderar-se os benefícios da utilização de Diane-35 em relação aos possíveis riscos.
Cada caso deve ser considerado individualmente e ser discutido com a mulher antesde ela decidir sobre o início da utilização do contraceptivo. No caso de agravamento,exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de alguma das seguintes situações oufactores de risco, a mulher deverá contactar o seu médico. Este decidirá então se autilização de Diane-35 deverá ser descontinuada.

Perturbações circulatórias

Estudos epidemiológicos têm sugerido uma associação entre a utilização de COCs eum risco aumentado de doenças trombóticas e tromboembólicas venosas e arteriaistais como enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profundae embolia pulmonar. Estas situações ocorrem raramente.

O tromboembolismo venoso (TEV), manifestando-se como trombose venosaprofunda e/ou embolia pulmonar, pode ocorrer com a utilização de todos os COCs. Orisco de tromboembolismo venoso é maior durante o primeiro ano em que a mulherutiliza um COC. A incidência aproximada de TEV em utilizadoras de contraceptivosorais com baixa dosagem em estrogénios (<0,05 mg etinilestradiol) é no máximo 4

por 10000 mulheres ano comparando com 0,5-3 por 10000 mulheres ano em nãoutilizadoras de contraceptivos orais. A incidência de TEV associado à gravidez é 6por 10000 mulheres grávidas ano.

Muito raramente, foi referida a ocorrência de trombose noutros vasos sanguíneos, porex., nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou da retina, emutilizadoras de COCs. Não existe qualquer consenso sobre a associação destesacontecimentos com a utilização de COCs.

Os sintomas de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venosos ou arteriais oude um acidente vascular cerebral podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas;dor súbita e forte no peito, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispneiasúbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual, forte, prolongada; perda súbita,parcial ou total, da visão; diplopia; articulação deficiente das palavras ou afasia;vertigem; colapso com ou sem convulsão focal; fraqueza ou parestesia muito marcadaque afecta subitamente um lado ou uma parte do corpo; perturbações motoras;abdómen ?agudo?.

O risco de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venosos ou arteriais ou deum acidente vascular cerebral aumenta com:

– idade;
– tabagismo (com tabagismo acentuado e com o aumento da idade, especialmente emmulheres com mais de 35 anos de idade);
– antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial numirmão ou progenitor em idade relativamente jovem). Se se suspeitar dumapredisposição hereditária, a mulher deverá recorrer a um especialista para aaconselhar antes de decidir sobre a utilização de qualquer COC;
– obesidade (índice da massa corporal superior a 30kg/m2);
– dislipoproteinémia;
– hipertensão;
– enxaqueca;
– doença valvular cardíaca;
– fibrilhação auricular;
– imobilização prolongada, grande cirurgia, qualquer cirurgia dos membros inferioresou traumatismo importante. Nestas situações é aconselhável descontinuar a utilizaçãode COC (no caso de cirurgia electiva pelo menos 4 semanas antes) e não recomeçaraté 2 semanas depois de completa remobilização.

Não existe qualquer consenso acerca do possível papel das veias varicosas e datromboflebite superficial no tromboembolismo venoso.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deve ser considerado (parainformação sobre ?Gravidez e aleitamento? ver Secção 4.6).

Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos circulatóriosadversos incluem diabetes mellitus, síndrome do ovário poliquístico, lúpuseritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, doença inflamatória crónica dointestino (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e anemia das células falciformes.

Um aumento da frequência ou da gravidade de enxaquecas durante a utilização de
COCs (que pode ser prodrómico dum acontecimento vascular cerebral) pode ser umarazão para imediata descontinuação do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ouadquirida para trombose venosa ou arterial incluem a resistência à Proteína C
Activada (APC), hiperhomocisteinémia, deficiência de antitrombina-III, deficiênciade proteína C, deficiência de proteína S, anticorpos antifosfolipídicos (anticorposanticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco/benefício, o médico deve ter em conta que o tratamentoadequado de uma situação pode diminuir o risco associado de trombose e que o riscoassociado à gravidez é superior ao associado aos COCs de baixa dosagem (<0,05 mgetinilestradiol).

Tumores

O factor de risco mais importante para o cancro no colo do útero é a infecçãopersistente por papiloma vírus humano (HPV). Alguns estudos epidemiológicos têmindicado que a utilização prolongada de COCs poderá contribuir adicionalmente paraeste risco aumentado, mas continua a ser controverso o facto desta extensão poder seratribuída à interferência de outros efeitos, como por exemplo, rastreio do colo do
útero e comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos mostrou que existe um ligeiro riscorelativo aumentado (RR=1,24) de diagnóstico de cancro da mama em mulheresutilizadoras actuais de COCs. Este risco adicional desaparece gradualmente nodecurso de 10 anos depois da suspensão da utilização de COC. Uma vez que o cancroda mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número dediagnósticos adicionais de cancro da mama nas utilizadoras actuais ou recentes de
COC é pequeno comparativamente ao risco global de cancro da mama. Estes estudosnão mostram uma relação causal. O padrão observado de risco aumentado poderáestar relacionado com um diagnóstico mais precoce de cancro da mama emutilizadoras de COCs, com os efeitos biológicos dos COCs ou com ambos. Os cancrosda mama nas mulheres utilizadoras de COCs tendem a ser menos avançadosclinicamente quando comparados com os cancros diagnosticados nas não utilizadoras.

Em casos raros, foram referidos tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente,tumores hepáticos malignos em utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estestumores têm ocasionado hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Dever-se-áconsiderar a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial quandoocorrerem dor abdominal aguda, hepatomegália ou sinais de hemorragia intra-
abdominal em mulheres que estejam a tomar COCs.

Outras situações

Mulheres com hipertrigliceridémia ou com antecedentes familiares podem ter umrisco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido reportados aumentos ligeiros de pressão arterial em muitasmulheres a tomar COCs, aumentos clinicamente importantes são raros. No entanto, seocorrer hipertensão significativa sustentada clinicamente durante a utilização de um
COC, então será prudente o médico suspender a utilização do COC e tratar ahipertensão. Quando considerado apropriado, a utilização do COC poderá serretomada desde que se atinjam os valores normais da pressão arterial com umaterapêutica antihipertensiva.

Foi observada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações durante autilização de COC e durante a gravidez, mas a evidência de uma associação com autilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase;litíase biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico;coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada comotosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos podeinduzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

As perturbações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer adescontinuação da utilização de COC até que os marcadores da função hepáticavoltem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que ocorreu primeiro duranteuma gravidez ou uma utilização prévia de esteróides sexuais é um indicativo para adescontinuação de COCs.

Embora os COCs possam ter um efeito sobre a resistência periférica à insulina etolerância à glucose, não existe evidência para a necessidade de alterar o regimeterapêutico em diabéticas que utilizem COCs de baixa dosagem (contendo <0,05 mgetinilestradiol). No entanto, mulheres diabéticas deverão ser cuidadosamente vigiadasenquanto tomam COCs.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COC.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentesde cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar aexposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto tomam COCs.

Em mulheres com hirsutismo, se os sintomas se desenvolveram recentemente ouaumentaram substancialmente, as causas (tumor androgeno-produtor, insuficiência deenzimas supra-renais) devem ser clarificadas por diagnóstico diferenciado.

Exame/consulta médica

Deverá ser realizada uma completa história clínica e um exame físico antes de seiniciar ou reinstituir Diane-35, com base nas contra-indicações (Secção 4.3) eadvertências (Secção 4.4), os quais deverão ser repetidos periodicamente. A avaliaçãomédica periódica também é importante dado que as contra-indicações (por ex. umacidente isquémico transitório, etc.) ou factores de risco (por ex. um antecedentefamiliar de trombose venosa ou arterial) podem surgir pela primeira vez durante a

utilização de Diane-35. A frequência e natureza destas avaliações deverão serbaseadas em directrizes de prática estabelecidas e devem ser adaptadas a cada mulher,mas deverão incluir geralmente referências especiais à pressão arterial, mamas, órgãosabdominais e pélvicos, incluindo a citologia cervical.

As mulheres deverão ser informadas que medicamentos como Diane-35 não protegemcontra as infecções por VIH (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Eficácia reduzida

A eficácia contraceptiva de Diane-35 pode estar reduzida com, por ex., oesquecimento de comprimidos (Secção 4.2.), perturbações gastrointestinais (Secção
4.2.) ou medicação concomitante (Secção 4.5.).

Redução do controlo do ciclo

Com combinações estrogénio-progestagénio, podem ocorrer hemorragias irregulares
(spotting ou hemorragia de disrupção), particularmente nos primeiros meses deutilização. Portanto, a avaliação de qualquer hemorragia irregular só terá significadoapós um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se persistirem irregularidades menstruais ou ocorrerem após ciclos anterioresregulares, então deverão considerar-se causas não hormonais e serem tomadasmedidas de diagnóstico adequadas de forma a excluir malignidade ou gravidez. Estaspoderão incluir curetagem.

Em algumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante ointervalo sem toma de comprimidos. Se o COC tiver sido tomado de acordo com asorientações da Secção 4.2, é pouco provável que a mulher esteja grávida. No entanto,se o COC não tiver sido tomado de acordo com estas orientações antes da primeirafalta de hemorragia de privação ou se ocorrerem duas faltas de hemorragia deprivação, dever-se-á despistar uma gravidez, antes de continuar com a utilização de
COC.

Este medicamento contém lactose. Doentes com doenças hereditárias raras deintolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-
galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém sacarose. Doentes com doenças hereditárias raras deintolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-
isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções

Interacções medicamentosas entre combinações estrogénio-progestagénio como o
Diane-35 e outros medicamentos podem originar uma hemorragia de disrupção e/oufalha contraceptiva. As seguintes interacções têm sido reportadas na literatura.

Metabolismo hepático: Podem ocorrer interacções com substâncias que induzem asenzimas microssomais o que pode resultar numa depuração aumentada de hormonassexuais (por ex. fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, epossivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofluvina eprodutos contendo Erva de São João ou hipericão).

Também a protease VIH (por ex. ritonavir) e inibidores não-nucleósidos datranscriptase reversa (por ex. nevirapina), e combinações dos dois, têm sidoreportados como afectando potencialmente o metabolismo hepático.

Interferência com a circulação enterohepática: Alguns relatórios clínicos sugerem quea circulação enterohepática dos estrogénios pode diminuir quando certos agentesantibióticos são utilizados, o que pode reduzir as concentrações de etinilestradiol (porex. penicilinas, tetraciclinas).

As mulheres em tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizartemporariamente um método de barreira em adição ao Diane-35 ou escolher outrométodo de contracepção. Com substâncias indutoras das enzimas microssomais, ométodo de barreira deve ser utilizado durante o tratamento com o medicamentoconcomitante e nos 28 dias seguintes à sua descontinuação. As mulheres emtratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofluvina) devem utilizar ométodo barreira nos 7 dias seguintes à descontinuação do tratamento. Se o período deutilização do método barreira ultrapassar o fim dos comprimidos no blister de Diane-
35, o blister seguinte deve ser iniciado sem o habitual intervalo sem comprimidos.

As combinações estrogénio-progestagénicas, como o Diane-35, podem afectar ometabolismo de outras substâncias. Deste modo, as concentrações no plasma e nostecidos podem tanto ser aumentadas (por ex. ciclosporina) como diminuídas (por ex.lamotrigina).

Nota: A informação sobre prescrição de medicação concomitante deve ser avaliadapara identificar possíveis interacções.

Análises laboratoriais

A utilização de medicamentos como Diane-35 pode influenciar os resultados de certostestes laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tiróide, funçãosupra-renal e renal, níveis plasmáticos das proteínas (de transporte), como por ex.globulinas de ligação aos corticosteróides, fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetrosde metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Asalterações geralmente mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

A administração de Diane-35 está contra-indicada durante a gravidez. Se, durante amedicação com Diane-35, ocorrer uma gravidez deve interromper-se imediatamente asua toma (ver secção 5.3. Dados de segurança pré-clínica).

A administração de Diane-35 está igualmente contra-indicada durante o aleitamento.
O acetato de ciproterona passa para o leite materno. Aproximadamente 0,2% dadosagem materna chegam ao lactente através do leite, correspondendo a uma dosagemde cerca de 1 µg/kg. Durante o aleitamento, pode ser transferido 0,02% da dosagemdiária materna de etinilestradiol para o lactente através do leite.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais graves associados à utilização de COCs estão listados na
Secção 4.4.

Outros efeitos indesejáveis que foram reportados em utilizadoras de Diane-35, maspara os quais a associação não foi confirmada ou refutada são:

Classes de sistemas
Efeitos
Efeitos indesejáveis
Efeitos
de órgãos
indesejáveis
pouco frequentes (?
indesejáveis raros
frequentes (?
1/1000 e < 1/100)
(< 1/1000)
1/100)
Afecções oculares

Intolerância àslentes de contacto
Doenças
Náuseas, dor
Vómitos, diarreia

gastrointestinais
abdominal
Doenças do sistema

Hipersensibilidade
imunitário
Exames
Aumento de peso

Diminuição do
complementares de
peso
diagnóstico
Doenças do
Retenção
de
líquidos

metabolismo e danutrição
Doenças do sistema
Cefaleia Enxaqueca
nervoso
Perturbações do foro
Depressão de
Diminuição da libido
Aumento da libido
psiquiátrico
humor, alteraçãode humor
Doenças do órgãos
Dor na mama,
Hipertrofia da mama
Corrimento
genitais e da mama
tensão mamária
vaginal,corrimentomamário
Afecções dos tecidos Rash,
urticária
Eritema
nodoso,
cutâneos e
eritema
subcutâneos
multiforme

* Estão listados os termos MedDRA (versão 7.0) mais apropriados para descreveruma determinada reacção adversa. Os sinónimos ou situações relacionadas não estãolistados, mas devem também ser tomados em consideração.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos podeinduzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

4.9 Sobredosagem

Não foram reportados efeitos nocivos graves de sobredosagem. Os sintomas quepodem ocorrer neste caso são: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragiasvaginais ligeiras. Não existem antídotos e o tratamento deve ser sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico:
13.4.2.2 Medicamentos usados em afecções cutâneas. Medicamentos para tratamentoda acne e da rosácea. Acne. De acção sistémica;
8.5.1.2 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas.
Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais.
Classificação ATC: G03HB01

A unidade pilosebácea ? que consiste na glândula sebácea e o folículo piloso ? é umcomponente da pele sensível ao androgénio. A acne, a seborreia, o hirsutismo e aalopécia androgénica são situações clínicas resultantes de anomalias deste órgão-alvoque podem ser causadas por sensibilidade aumentada ou níveis plasmáticos elevadosde androgénio. Ambas as substâncias contidas em Diane-35 influenciambeneficamente o estado hiperandrogénico: o acetato de ciproterona é um antagonistacompetitivo de receptor androgénico, tem efeitos inibitórios na síntese do androgénionas células-alvo e produz uma diminuição da concentração sanguínea de androgéniopor um efeito antigonadotrófico. Este efeito antigonadotrófico é amplificado peloetinilestradiol que também regula a síntese da Globulina de Ligação às Hormonas
Sexuais (SHBG) no plasma. Deste modo, reduz o androgénio livre biologicamentedisponível na circulação. O tratamento com Diane-35 leva ? normalmente após 3 ou 4meses de tratamento ? ao desaparecimento de eflorescências acneicas existentes. Agordura excessiva da pele e do cabelo desaparece geralmente mais cedo. A perda decabelo que geralmente acompanha a seborreia diminui igualmente. Em mulheres comformas moderadas de hirsutismo e, em particular, com um aumento ligeiro dapilosidade facial, os resultados não são normalmente aparentes antes de vários mesesde utilização.

O efeito contraceptivo de Diane-35 é baseado na interacção de diversos factores, osmais importantes dos quais são a inibição da ovulação e as alterações da secreçãocervical. Adicionalmente à protecção contra a gravidez, as combinações estrogénio-
progestagénio, além das propriedades adversas (ver secções 4.4 Advertências eprecauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis) têm algumaspropriedades positivas: o ciclo é mais regular e a menstruação é geralmente menos

dolorosa e a hemorragia menor. Esta última pode resultar numa diminuição daocorrência de falta de ferro.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Acetato de ciproterona

Absorção
O acetato de ciproterona administrado oralmente é absorvido rápida e completamente.
Concentrações séricas de pico de 15 ng/ml são atingidas cerca de 1,6 horas após uma
única ingestão. A biodisponibilidade é cerca de 88%.

Distribuição
O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albumina sérica.
Apenas 3,5 – 4,0% das concentrações séricas totais de substância estão presentescomo esteróide livre. O aumento da indução pelo etinilestradiol na SHBG nãoinfluencia a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume dedistribuição aparente do acetato de ciproterona é de cerca de 986±437 l.

Metabolismo
O acetato de ciproterona (CPA) é quase completamente metabolizado. O metabolitoprincipal no plasma foi identificado como 15?-OH-CPA, o qual é formado via enzima
CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração sérica é de cerca de 3,6 ml/min/kg.

Eliminação
Os níveis séricos de acetato de ciproterona decrescem em duas fases, as quais sãocaracterizadas por semi-vidas de cerca de 0,8 horas e de cerca de 2,3 – 3,3 dias. Oacetato de ciproterona é parcialmente eliminado na forma inalterada. Os seusmetabolitos são eliminados numa razão urinária/biliar de cerca de 1:2. A semi-vida deeliminação de metabolito é de cerca de 1,8 dias.

Situações de estado estacionário
A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de
SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos de substância aumentam cerca de 2,5vezes atingindo situações de estado estacionário durante a segunda metade de umciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção
O etinilestradiol administrado oralmente é rápida e completamente absorvido.
Concentrações séricas de pico de cerca de 7,1 pg/ml são alcançadas às 1,6 horas.
Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o etinilestradiol éextensivamente metabolizado, resultando numa biodisponibilidade média oral decerca de 45% com uma grande variação interindividual de cerca de 20-65%.

Distribuição
O etinilestradiol encontra-se fortemente, mas não especificamente, ligado à albuminasérica (aproximadamente 98%), e induz um aumento nas concentrações séricas de

SHBG. Foi determinado um volume de distribuição aparente de cerca de 2,8 – 8,6l/kg.

Metabolismo
O etinilestradiol está sujeito a conjugação pré-sistémica na mucosa do intestinodelgado e no fígado. O etinilestradiol é primeiro metabolizado por hidroxilaçãoaromática, mas uma vasta variedade de metabolitos hidroxilados e metilados sãoformados, e estes estão presentes como metabolitos livres e como conjugados comglucoronidos e sulfato. A taxa de depuração foi determinada como sendo cerca de 2,3
– 7 ml/min/kg.

Eliminação
Os níveis séricos de etinilestradiol decrescem em duas fases, caracterizadas por semi-
vidas de cerca de 1 hora e de cerca de 10 – 20 horas, respectivamente. Não háeliminação de substância inalterada, os metabolitos de etinilestradiol são eliminadosnuma razão urinária/biliar de 4:6. A semi-vida de eliminação de metabolito é de cercade 1 dia.

Situações de estado estacionário
Situações de estado estacionário são atingidas durante a segunda metade de um ciclode tratamento quando os níveis séricos de substância são superiores a 60% quandocomparados com uma dosagem única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Etinilestradiol

O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados pré-clínicosrelevantes para o prescritor que forneçam informação adicional de segurança além dajá incluída noutras secções deste texto.

Acetato de ciproterona

Toxicidade sistémica
Os dados pré-clínicos não revelaram riscos específicos em humanos, baseados nosestudos convencionais de toxicidade de dose repetida.

Embriotoxicidade/Teratogenicidade
Investigações para averiguação da embriotoxicidade, utilizando a combinação dasduas substâncias activas, não evidenciaram efeitos indicativos de um efeitoteratogénico geral decorrente do tratamento durante a organogénese, antes dodesenvolvimento dos órgãos genitais externos. A administração de acetato deciproterona durante a fase de diferenciação hormonodependente dos órgãos genitaispode originar sinais de efeminização em fetos masculinos depois da administração dedoses mais elevadas. Observações feitas em crianças recém-nascidas do sexomasculino que, no útero, estiveram expostas ao acetato de ciproterona não revelaramquaisquer sinais de efeminização. No entanto, a gravidez é uma contra-indicação paraa utilização de Diane-35.

Genotoxicidade e carcinogenicidade
Reconhecidos testes de primeira linha de genotoxicidade forneceram resultadosnegativos quando realizados com acetato de ciproterona. Contudo, outros testesrevelaram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com o ADN (eum aumento da actividade reparadora do ADN) nas células de fígado de ratos emacacos e também em hepatócitos humanos isolados a fresco, os níveis de aductos de
ADN em células de fígado de cão foram extremamente baixos.
Esta formação de aductos de ADN ocorreu com exposições sistémicas semelhantes àsque poderiam ocorrer nos regimes posológicos recomendados para o acetato deciproterona. As consequências in vivo do tratamento com acetato de ciproteronaforam o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-
neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratos fêmea, e umaumento da frequência de mutação em ratos transgénicos portadores de um genebacteriano alvo de mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos, até à data, nãorevelariam um aumento significativo de incidência de tumores hepáticos no homem.
Igualmente, as investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona emroedores não revelaram qualquer indicação de um potencial tumorigénico específico.

Porém, há que ter em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimentode certos tecidos e tumores hormonodependentes.

No seu conjunto, os dados disponíveis não levantam qualquer objecção quanto àutilização de Diane-35 em humanos desde que utilizado de acordo com as orientaçõespara a indicação apresentada e com a dosagem recomendada.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Lactose monohidratada
Amido de milho
Povidona 25000
Estearato de magnésio
Sacarose
Povidona 700000
Macrogol 6000
Carbonato de cálcio
Talco
Glicerol 85%
Dióxido de titânio
Pigmento de óxido de ferro amarelo
Cera de montanglicol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos revestidos de Diane-35 estão acondicionados em embalagem blisterde película de PVC (cloreto de polivinilo) e folha de alumínio (com revestimento paraselagem a quente).

Cada blister contém 21 comprimidos revestidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Berlifarma – Especialidades Farmacêuticas, Lda.
Rua da Quinta do Pinheiro, n.º 5
2794-003 Carnaxide

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 8507020 – 21 comprimidos, 2 mg + 0,035 mg, blister constituído por
PVC/Alumínio
Nº de registo: 8507038 – (3 x 21) 63 comprimidos, 2 mg + 0,035 mg, blistersconstituídos por PVC/Alumínio

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de Março de 1989
Data da renovação: 22 de Março de 1999