RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Denapril 5 mg comprimidos
Denapril 20 mg comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Denapril 5 mg
Cada comprimido contém 5 mg de maleato de enalapril.
Excipientes: Cada comprimido contém: 198,1 mg de lactose.
Denapril 20 mg
Cada comprimido contém 20 mg de maleato de enalapril.
Excipientes: Cada comprimido contém: 153,9 mg de lactose.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da Hipertensão
Tratamento da Insuficiência Cardíaca Sintomática
Prevenção da Insuficiência Cardíaca Sintomática em doentes com Disfunção
Assintomática do Ventrículo Esquerdo (fracção de ejecção ? 35%)
(Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas)
4.2 Posologia e modo de administração
A absorção dos comprimidos de Denapril não é afectada pelos alimentos.
A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização) e a resposta da pressão arterial.
Hipertensão
A dose inicial é de 5 mg a um máximo de 20 mg consoante o grau de hipertensão e oestado do doente (ver a seguir). Denapril é administrado uma vez ao dia. Na hipertensãoligeira a dose inicial recomendada é de 5 a 10 mg. Após a dose inicial, os doentes comum sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (por exemplo,hipertensão renovascular, depleção de volume e/ou de sal, descompensação cardíaca ouhipertensão grave) podem apresentar uma diminuição excessiva da pressão arterial.
Nestes doentes é recomendada uma dose inicial igual ou inferior a 5 mg e o início dotratamento deve ocorrer sob supervisão médica.
Um tratamento anterior com uma dose elevada de diuréticos pode provocar umadepleção de volume e um risco de hipotensão ao iniciar a terapêutica com enalapril.
Nestes doentes é recomendada uma dose inicial igual ou inferior a 5 mg. Se possível, aterapêutica diurética deve ser suspensa 2 a 3 dias antes de iniciar o tratamento com
Denapril. A função renal e o potássio sérico devem ser monitorizados.
A dose de manutenção usual é de 20 mg diários. A dose de manutenção máxima é de 40mg por dia.
Insuficiência Cardíaca/Disfunção Assintomática do Ventrículo Esquerdo
Denapril é utilizado adicionalmente aos diuréticos e, quando apropriado, comdigitálicos ou bloqueadores beta no tratamento da insuficiência cardíaca sintomática. Adose inicial de Denapril em doentes com insuficiência cardíaca sintomática oudisfunção assintomática do ventrículo esquerdo é de 2,5 mg e deve ser administrada sobsupervisão médica rigorosa para determinar o efeito inicial na pressão arterial. Naausência de, ou após a resolução eficaz de, hipotensão sintomática após o início dotratamento da insuficiência cardíaca com Denapril, a dose deverá ser aumentadagradualmente até à dose habitual de manutenção de 20 mg, administrada numa únicadose ou em duas doses, consoante for tolerado pelo doente. Recomenda-se que estatitulação da dose seja efectuada durante um período de 2 a 4 semanas. A dose máxima éde 40 mg por dia administrados em duas doses.
Titulação da dose de Denapril proposta em doentes com Insuficiência
Cardíaca/Disfunção Assintomática do Ventrículo Esquerdo
Semana
Dose (mg/dia)
1ª Semana
1º ao 3º dia: 2,5 mg/dia* em dose única
4º ao 7º dia: 5 mg/dia em duas doses
2ª Semana
10 mg/dia em dose única ou dividida em duas doses
3ª e 4ª Semanas
20 mg/dia em dose única ou dividida em duas doses
* Devem ter-se precauções especiais em doentes com insuficiência renal ou a tomardiuréticos (Ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
A pressão arterial e a função renal devem ser cuidadosamente monitorizadas antes e nodecurso do tratamento com Denapril (ver secção 4.4 Advertências e precauçõesespeciais de utilização), porque tem sido notificada hipotensão e (mais raramente)insuficiência renal associada. Em doentes tratados com diuréticos, a dose deve serreduzida, se possível, antes de se iniciar o tratamento com Denapril. O aparecimento dehipotensão após a dose inicial de Denapril não implica que a hipotensão ressurjadurante o tratamento crónico com Denapril e não exclui o uso continuado do fármaco.
O potássio sérico e a função renal também deverão ser monitorizados.
Posologia na Insuficiência Renal
Geralmente, os intervalos entre as administrações de enalapril deverão ser prolongadose/ou a posologia reduzida.
Depuração da Creatinina (Clcr)
Dose Inicial
ml/min
(mg/dia)
30 < Clcr < 80 ml/min
5 ? 10 mg
10 < Clcr ? 30 ml/min
2,5 mg
Clcr ? 10 ml/min
2,5 mg,nos dias de diálise*
* Ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Doentes em
Hemodiálise.
O enalaprilato é dialisável. A dose nos dias em que não faça diálise deverá ser ajustadade acordo com a resposta da pressão arterial.
Uso em idosos
A dose será definida de acordo com a função renal do doente idoso (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização, Insuficiência Renal).
Uso Pediátrico
A experiência de utilização de Denapril em estudos clínicos com doentes pediátricoshipertensos é limitada (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais deutilização, 5.1 Propriedades farmacodinâmicas e 5.2 Propriedades farmacocinéticas).
Para os doentes que possam engolir os comprimidos, a dose deverá ser individualizadade acordo com o perfil do doente e a resposta da pressão arterial. A dose inicialrecomendada é de 2,5 mg em doentes com peso de 20 a < 50 kg e de 5 mg em doentescom peso ? 50 kg. Denapril é administrado uma vez por dia. A posologia deverá ser
ajustada de acordo com as necessidades do doente até um máximo de 20 mg por dia emdoentes com peso de 20 a < 50 kg e 40 mg em doentes com peso ? 50 kg (ver secção
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Devido a não existirem dados disponíveis, Denapril não é recomendado em recém-
nascidos e em doentes pediátricos com taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73m2.
4.3 Contra-indicações
-Hipersensibilidade ao enalapril, a qualquer dos excipientes ou a qualquer outro inibidorda ECA.
-História de angioedema associado a tratamento prévio com inibidor da ECA.
-Angioedema hereditário ou idiopático.
-Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão Sintomática
Só raramente é observada hipotensão sintomática em doentes com hipertensão nãocomplicada. Em doentes hipertensos a tomar Denapril, é mais provável a ocorrência dehipotensão sintomática em doentes hipovolémicos, por exemplo em resultado detratamento com diuréticos, restrição dietética de sal, diálise, diarreia ou vómitos (versecções 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 4.8 Efeitosindesejáveis). Em doentes com insuficiência cardíaca, associada ou não a insuficiênciarenal, foi observada hipotensão sintomática. Esta é mais susceptível de ocorrer emdoentes com graus mais graves de insuficiência cardíaca, conforme observado pelo usode doses elevadas de diuréticos de ansa, ou que apresentem hiponatrémia ouinsuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deverá ser iniciado sob vigilânciamédica e os doentes cuidadosamente seguidos sempre que a posologia de Denapril e/oudo diurético seja ajustada. Devem ter-se iguais precauções em doentes com isquémiacardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterialpoderia resultar num enfarte do miocárdio ou num acidente vascular cerebral.
Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito e, se necessário, deveser administrada uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma respostahipotensiva transitória não constitui contra-indicação para a administração de novasdoses, que podem ser dadas geralmente sem problemas uma vez obtida a subida dapressão arterial com a expansão de volume.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal oubaixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial, com Denapril. Este efeito
é esperado e não constitui razão para suspender o tratamento. Se a hipotensão se tornarsintomática pode ser necessária uma redução da dose e/ou a suspensão do diurético e/oude Denapril.
Estenose da Válvula Aórtica ou Mitral/Cardiomiopatia Hipertrófica
Tal como com todos os vasodilatadores, os inibidores da ECA devem ser administradoscom precaução em doentes com obstrução da válvula ventricular esquerda e do volumede ejecção e evitados em casos de choque cardiogénico e obstruçãohemodinamicamente significativa.
Insuficiência Renal
Em casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min) a posologiainicial de enalapril deverá ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina dodoente (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração) e em seguida em função daresposta do doente ao tratamento. A monitorização de rotina do potássio e da creatininafaz parte da prática clínica normal para estes doentes.
Foi registada insuficiência renal em associação com o enalapril, principalmente emdoentes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente, incluindoestenose arterial renal. A insuficiência renal quando associada ao tratamento comenalapril é normalmente reversível, se for identificada rapidamente e tratadaapropriadamente.
Alguns doentes hipertensos, sem doença renal pré-existente aparente, apresentaramaumentos de creatinina e uremia quando o enalapril foi administrado simultaneamentecom um diurético. Pode ser necessária uma diminuição posológica do enalapril e/oususpensão do diurético. Esta situação pode indicar a possibilidade de estenose arterialrenal subjacente (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização,
Hipertensão renovascular).
Hipertensão renovascular
Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal em doentes com estenosearterial renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional tratados cominibidores da ECA. Pode ocorrer perda da função renal com apenas ligeiras alteraçõesda creatinina sérica. Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada sob supervisãomédica rigorosa, com doses baixas, titulação cuidadosa e monitorização da funçãorenal.
Transplante renal
Não existe experiência relativa à administração de Denapril em doentes com transplanterenal recente. Não é, por isso, recomendado o tratamento com Denapril.
Insuficiência hepática
Os inibidores da ECA têm sido raramente associados a uma síndrome que se inicia comicterícia colestática ou hepatite e prossegue para necrose hepática fulminante e (por
vezes) morte. Desconhece-se o mecanismo desta síndrome. Os doentes tratados cominibidores da ECA que apresentem icterícia ou aumentos acentuados das enzimashepáticas devem suspender o inibidor da ECA e receber acompanhamento médicoapropriado.
Neutropenia/Agranulocitose
Foram registadas neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentestratados com inibidores da ECA. A neutropenia ocorre raramente em doentes com umafunção renal normal e sem outras complicações. O enalapril deve ser utilizado comextrema precaução em doentes com doença vascular colagénica, terapêuticaimunosupressora, tratamento com alopurinol ou procaínamida, ou uma associaçãodestas complicações, especialmente se houver uma insuficiência da função renal pré-
existente. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves, as quais, em algunscasos, não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se o enalapril for utilizadonestes doentes, é aconselhável uma monitorização periódica do número dos glóbulosbrancos e os doentes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção.
Hipersensibilidade/Edema angioneurótico
Tem sido notificado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glotee/ou laringe em doentes sob tratamento com inibidores da enzima de conversão daangiotensina, incluindo o Denapril. Esta situação pode ocorrer em qualquer altura,durante o tratamento. Em tais casos, Denapril deverá ser imediatamente interrompido edeve ser instituída uma monitorização adequada para garantir a resolução completa dossintomas antes de conceder alta ao doente. Mesmo nos casos onde só ocorreu edema dalíngua, sem dificuldade respiratória, os doentes podem necessitar de uma observaçãomais prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróidespode não ser suficiente.
Muito raramente, foram relatados acidentes mortais, devido a angioedema associado aedema da laringe ou edema da língua. Doentes com envolvimento da língua, glote oularinge estão susceptíveis de desenvolver obstrução respiratória, especialmente os quetêm história de cirurgia respiratória. Sempre que haja envolvimento da língua, glote oularinge, susceptíveis de provocar obstrução respiratória, deverá instituir-se de imediatouma terapêutica adequada que pode incluir a administração, por via subcutânea, de umasolução de adrenalina a 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas que assegurem aadequada ventilação.
Verificou-se que os doentes de raça negra a tomar inibidores da ECA tiveram umaincidência superior de angioedema, em comparação com os doentes que não pertencem
à raça negra.
Doentes com história de angioedema não relacionado com a administração deinibidores da ECA podem correr maior risco de angioedema quando utilizam uminibidor da ECA (ver também secção 4.3. Contra-indicações).
Reacções do tipo anafiláctico durante a dessensibilização por Hymenoptera
Raramente, doentes que faziam tratamento com inibidores da ECA durante adessensibilização com veneno de hymenoptera tiveram reacções do tipo anafilácticoque envolveram risco de vida. Estas reacções foram evitadas através da interrupçãotemporária do tratamento com os inibidores ECA antes de cada dessensibilização.
Reacções do tipo anafiláctico durante aferese das LDL
Raramente, doentes que faziam tratamento com inibidores da ECA durante aferese daslipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, tiveram reacções dotipo anafiláctico que envolveram risco de vida. Estas reacções foram evitadas através dainterrupção temporária do tratamento com os inibidores da ECA antes de cada aferese.
Doentes em Hemodiálise
Em doentes dializados com membranas de fluxo elevado (ex., AN 69®) e tratadosconcomitantemente com um inibidor ECA têm sido descritas reacções de tipoanafiláctico. Nestes doentes deve avaliar-se a necessidade de utilização de outro tipo demembrana de diálise ou de outra classe de agente antihipertensor.
Hipoglicémia
Os doentes diabéticos tratados com fármacos antidiabéticos orais ou insulina queiniciem o tratamento com um inibidor da ECA, devem ser instruídos a fazeremmonitorização cuidadosa da hipoglicémia, especialmente durante o primeiro mês deutilização da associação medicamentosa (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas eoutras formas de interacção, Antidiabéticos).
Tosse
Foi notificada tosse com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é nãoprodutiva, persistente e desaparece depois da suspensão da terapêutica. A tosse induzidapor inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial datosse.
Cirurgia/Anestesia
Em doentes submetidos a grande cirurgia, ou durante a anestesia com agentes queproduzam hipotensão, o enalapril bloqueia a formação de angiotensina II, secundária àlibertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão, e for considerada devida aeste mecanismo, poderá ser corrigida por expansão de volume.
Hipercaliémia
Foram observados aumentos no potássio sérico em doentes tratados com inibidores da
ECA, incluindo o enalapril. Os factores de risco para desenvolver hipercaliémiaincluem os que apresentam insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (>
70 anos), diabetes mellitus, acontecimentos recorrentes, particularmente desidratação,descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização concomitante dediuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona,triamterene ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendopotássio; ou os doentes a tomarem outros fármacos associados a aumentos do potássio
sérico (por exemplo, heparina). A utilização de suplementos de potássio, diuréticospoupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente emdoentes com compromisso da função renal, podem originar um aumento significativodo potássio sérico. A hipercaliémia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Se autilização concomitante de enalapril e qualquer um dos fármacos acima mencionadosfor consideradanecessária, estes devem ser usados com precaução e com frequentemonitorização do potássio sérico (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outrasformas de interacção).
Lítio
Não é geralmente recomendada a associação de lítio e de enalapril (ver secção 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Lactose
Denapril contém lactose e como tal não deve ser tomado por doentes com problemashereditários raros de intolerância à galactose, com deficiência na lactase de Lapp oucom síndroma de má absorção de glucose-galactose. Denapril contém menos de 200 mgde lactose por comprimido.
Uso Pediático
A experiência relativa à segurança e eficácia em crianças hipertensas com idade >6anos é limitada, e não existe experiência noutras indicações. Estão disponíveis dadosfarmacocinéticos limitados em crianças a partir dos 2 meses de idade (ver tambémsecções 4.2 Posologia e modo de administração, 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, e
5.2 Propriedades farmacocinéticas). Denapril não é recomendado em crianças paraoutra indicação que não seja a hipertensão.
Denapril não é recomendado em recém-nascidos e em doentes pediátricos com taxa defiltração glomerular < 30 ml/min/1,73 m2, uma vez que não há dados disponíveis
(secção 4.2 Posologia e modo de administração).
Gravidez e aleitamento
Os IECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que amanutenção da terapêutica com IECA seja considerada essencial, nas doentes queplaneiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfilde segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez,o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deveráser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3. e 4.6.).
Não é recomendada a utilização de enalapril durante o aleitamento (ver secções 4.6 e
5.2).
Diferenças étnicas
Tal como acontece com os outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, oenalapril é aparentemente menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes
negros do que em doentes não negros, possivelmente devido a uma maior prevalênciade renina baixa na população negra hipertensa.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida por diuréticos. Diuréticospoupadores de potássio (por exemplo espironolactona, eplerenona, triamterene ouamilorida), suplementos de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio podemlevar a aumentos significativos no potássio sérico. Se for indicada a sua utilizaçãoconcomitante devido a hipocaliémia demonstrada, devem ser utilizados com precauçãoe com monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.4 Advertências eprecauções especiais de utilização).
Diuréticos (tiazídicos ou diuréticos da ansa)
Tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode causar depleção de volume erisco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com enalapril (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização). Os efeitos hipotensores podem serreduzidos pela suspensão do diurético, pelo aumento do volume ou ingestão de sal oupelo início de uma terapêutica com uma dose baixa de enalapril.
Outros fármacos anti-hipertensores
A utilização concomitante destes fármacos pode aumentar os efeitos hipotensores doenalapril. A utilização concomitante da nitroglicerina e outros nitratos, ou outrosvasodilatadores, pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.
Lítio
Foram registados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidadedurante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. A utilizaçãosimultânea de diuréticos tiazídicos com os inibidores da ECA pode levar a aumentoadicional dos valores de lítio e potenciar o risco de toxicidade do lítio. Não érecomendada a utilização de enalapril com lítio, mas se a sua associação forconsiderada necessária, deve realizar-se uma monitorização cuidadosa dos valoresséricos de lítio. (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Antidepressivos tricíclicos/Antipsicóticos/ Anestésicos/Narcóticos
A utilização concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivostricíclicos e antipsicóticos com os inibidores da ECA pode provocar uma reduçãoadicional da pressão arterial (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais deutilização).
Medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs)
A administração crónica de AINEs pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidorda ECA.
Os AINEs e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento do potássiosérico e podem provocar uma deterioração da função renal. Estes efeitos são,normalmente reversíveis. Pode ocorrer raramente insuficiência renal aguda,especialmente em doentes com a função renal deteriorada tais como os doentes idososou desidratados.
Ouro
Foram notificadas raramente reacções nitróides (os sintomas incluem vermelhidãofacial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes em tratamento com ouro injectável
(aurotiomalato de sódio) e tratamento concomitante com um inibidor da ECA, incluindoo enalapril.
Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA.
Antidiabéticos
Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da
ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, fármacos antidiabéticos orais) podempotenciar o efeito de diminuição da glicémia com risco de hipoglicémia. É maisprovável que este efeito ocorra durante as primeiras semanas de tratamento combinadoe em doentes com compromisso renal (ver secção 4.4 Advertências e precauçõesespeciais de utilização, Hipoglicémia e 4.8 Efeitos indesejáveis, Doenças dometabolismo e da nutrição).
Álcool
O álcool potencia o efeito hipotensor dos inibidores da ECA.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos e bloqueadores beta
O enalapril pode ser administrado de forma segura concomitantemente com o ácidoacetilsalicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos e bloqueadores beta.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez
(ver secção 4.4.). A administração de IECA está contra-indicada durante o segundo eterceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.).
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos
IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não épossível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção dotratamento com IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidara medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujoperfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a
gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, seapropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.
A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez estáreconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição dafunção renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal
(insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso de aexposição a IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-sea monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-
nascidos cujas mães estiveram expostas ao IECA devem ser cuidadosamenteobservados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).
Aleitamento
Dados farmacocinéticos limitados demonstraram concentrações muito reduzidas noleite materno (ver secção 5.2). Apesar destas concentrações poderem não ter relevânciaclínica, a utilização de Denapril não está recomendada durante o aleitamento decrianças pré-termo e nas primeiras semanas após o nascimento devido ao riscohipotético de efeitos cardiovasculares e renais e à insuficiente experiência clínica.
No caso de uma criança mais velha, a utilização de Denapril pela mãe em aleitamentopoderá ser considerada, se a terapêutica for necessária para a mãe e a criança foracompanhada de modo a detectar efeitos adversos.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Quando se conduz ou utilizam máquinas, deve ter-se em consideração queocasionalmente podem ocorrer tonturas ou fadiga.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis registados para o enalapril incluem:
[Muito frequentes (>1/10); Frequentes (>1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1000,
<1/100); Raras (>1/10.000, <1/1000); Muito raras (<1/10.000 incluindo casos isolados)]
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Pouco frequentes: anemia (incluindo aplásica e hemolítica)
Raras: neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito,trombocitopenia, agranulocitose, depressão medular, pancitopenia, linfoadenopatia,doenças auto-imunes
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Pouco frequentes: hipoglicémia (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais deutilização, Hipoglicémia)
Doenças do sistema nervoso e do foro psiquiátrico:
Frequentes: cefaleia, depressão
Pouco frequentes: confusão, sonolência, insónia, nervosismo, parestesia, vertigens
Raras: sonhos anómalos, distúrbios do sono
Afecções oculares:
Muito frequentes: visão turva
Cardiopatias e vasculopatias:
Muito frequentes: tonturas
Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática), síncope, , dor precordial,alterações do ritmo, angina de peito, taquicardia
Pouco frequentes: hipotensão ortostática, palpitações, enfarte do miocárdio ou acidentevascular cerebral*, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de altorisco (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)
Raras: doença de Raynaud
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Muito frequentes: tosse
Frequentes: dispneia
Pouco frequentes: rinorreia, adinofagia e rouquidão, broncospasmo/asma
Raras: infiltrados pulmonares, rinite, alveolite alérgica/pneumonia eosinófila
Doenças gastrointestinais:
Muito frequentes: náuseas
Frequentes: diarreia, dor abdominal, alteração no paladar
Pouco frequentes: íleos, pancreatite, vómitos, dispepsia, obstipação, anorexia, irritaçãogástrica, xerostomia, úlcera péptica
Raras: estomatite/ úlcera aftosa, glossite
Muito raras: angioedema intestinal
Afecções hepatobiliares:
Raras: insuficiência hepática, hepatite – hepatocelular ou colestática, hepatite incluindonecrose, colestase (incluindo icterícia)
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: exantema, hipersensibilidade/edema angioneurótico: foi registado edemaangio-neurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização)
Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopécia
Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa,necrólise epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodermatite.
Foi descrita uma sintomatologia complexa que pode incluir alguns ou a totalidade dosseguintes sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANApositivo, elevações da VS, eosinofilia e leucocitose. Pode ocorrer exantema,fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria
Raras: oligúria
Doenças dos orgãos genitais e da mama:
Pouco frequentes: impotência
Raras: ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Muito frequentes: astenia
Frequentes: fadiga
Pouco frequentes: cãibras musculares, rubor, acufenos, mal-estar, febre
Exames complementares de diagnóstico:
Frequentes: hipercaliémia, aumento da creatinina sérica
Pouco frequentes: aumento da urémia, hiponatrémia
Raras: aumento das enzimas hepáticas, aumento da bilirrubina sérica
* As taxas de incidência foram comparáveis nos grupos de placebo e de controlo activodos ensaios clínicos.
4.9 Sobredosagem
Existem dados limitados sobre a sobredosagem nos seres humanos. As característicasmais relevantes de sobredosagem notificadas até agora, foram hipotensão acentuadacom início cerca de seis horas após a ingestão dos comprimidos, com bloqueioconcomitante do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas associados àsobredosagem dos inibidores da ECA podem incluir choque, distúrbios electrolíticos,insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas,ansiedade e tosse. Registaram-se níveis séricos de enalaprilato 100 e 200 vezes maioresdo que os usualmente verificados após doses terapêuticas, na sequência da ingestão de
300 mg e 440 mg de enalapril, respectivamente.
Recomenda-se como tratamento da sobredosagem uma perfusão intravenosa de sorofisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado na posição de choque.
Pode também ser considerado o tratamento com perfusão de angiotensina II e/oucatecolaminas intravenosas, se disponível. Se a ingestão tiver sido recente, tomarmedidas com o objectivo de eliminar o maleato de enalapril (por exemplo, vómito,lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio). O enalaprilato podeser removido da circulação geral através de hemodiálise. (ver secção 4.4 Advertências eprecauções especiais de utilização, Doentes em Hemodiálise). É indicado o tratamentocom pacemaker para bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os electrólitosséricos e concentrações da creatinina devem ser continuamente monitorizados.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores.
Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão daangiotensina.
Código ATC: C09A A02
Denapril (maleato de enalapril) é o sal maleato do enalapril, um derivado de doisaminoácidos, a L-alanina e a L-prolina. A enzima de conversão da angiotensina (ECA)
é uma peptidildipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I na substânciapressora angiotensina II. Após a absorção o enalapril é hidrolizado em enalaprilato, queinibe a ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição da angiotensina IIplasmática, que conduz a um aumento da actividade da renina plasmática (devido àremoção do feedback negativo da libertação da renina), e a uma diminuição da secreçãode aldosterona.
A ECA é idêntica à quininase II. Assim, Denapril pode também bloquear a degradaçãoda bradiquinina, um péptido vasodilatador potente. Contudo, continua por esclarecer, opapel que esta acção desempenha no efeito terapêutico de enalapril.
Embora se acredite que o mecanismo através do qual o enalapril baixa a pressão arterialesteja principalmente relacionado com a supressão do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, Denapril é anti-hipertensor mesmo em doentes hipertensos com reninabaixa.
A administração de Denapril a doentes com hipertensão resulta numa redução dapressão arterial tanto em decúbito como na posição vertical sem um aumentosignificativo do ritmo cardíaco.
Não é frequente a hipotensão postural sintomática. Nalguns doentes a redução dapressão arterial para níveis óptimos pode necessitar de várias semanas de terapêutica. Aretirada abrupta de Denapril não está associada a um rápido aumento da pressão arterial.
A inibição eficaz da actividade da ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após aadministração oral de uma dose individual de enalapril. O início da actividade anti-
hipertensora foi geralmente verificado ao fim de uma hora, atingindo o pico de reduçãoda pressão arterial 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito estárelacionada com a dose. Contudo, nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensorese hemodinâmicos demonstraram manter-se durante, pelo menos, 24 horas.
Nos estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial, verificou?se que aredução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução da resistência arterialperiférica com um aumento do débito cardíaco e a alteração fraca ou inexistente da
frequência cardíaca. Após a administração de enalapril verificou-se um aumento dofluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu inalterada. Não houveevidência de uma retenção de sódio ou água. Contudo, em doentes com taxas defiltração glomerular baixas antes do tratamento, as taxas apresentaram-se habitualmenteaumentadas.
Em estudos clínicos de curta duração em doentes diabéticos e não diabéticos comdoença renal, foram verificadas diminuições na albuminúria, na excreção urinária de
IgG e na proteinúria total, após a administração de enalapril.
Os efeitos redutores de Denapril sobre a pressão arterial, quando administradoconcomitantemente com diuréticos tiazídicos são pelo menos aditivos. Denapril podereduzir ou prevenir o desenvolvimento da hipocaliémia induzida pelas tiazidas.
Em doentes com insuficiência cardíaca medicados com digitálicos e diuréticos, otratamento com enalapril por via oral ou injectável foi associado a uma diminuição daresistência periférica e da pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, embora afrequência cardíaca (habitualmente elevada em doentes com insuficiência cardíaca)diminuísse. A pressão capilar pulmonar também foi reduzida. A tolerância ao exercícioe a gravidade da insuficiência cardíaca, classificada segundo os critérios da New York
Heart Association, melhoraram. Estas acções mantiveram-se durante a terapêuticacrónica.
Em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada, o enalapril retardou adilatação/aumento cardíaco e insuficiência cardíaca progressivas, como foi evidenciadopela redução dos volumes diastólico e sistólico ventricular esquerdo final, tendotambém melhorado a fracção de ejecção.
Um estudo multicêntrico, controlado com placebo, de distribuição aleatória, em duplaocultação (Ramo de Prevenção SOLVD) estudou uma população com disfunçãoventricular esquerda assintomática (LVEF<35 %). Os 4228 doentes foram distribuídosaleatoriamente para receber placebo (n=2117) ou enalapril (n=2111). No grupo placebo,
818 doentes apresentaram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6 %) em comparaçãocom 630 no grupo do enalapril (29,8 %) (redução do risco: 29 %; 95% IC; 21-36 %;p<0,001). 518 doentes do grupo placebo (24,5 %) e 434 do grupo do enalapril (20,6 %)morreram ou foram hospitalizados devido a novos casos ou a agravamento dainsuficiência cardíaca (redução do risco 20 %; 95 % IC; 9-30 %; p<0,001).
Um estudo multicêntrico, controlado com placebo, de distribuição aleatória, em duplaocultação (Ramo Terapêutico SOLVD) estudou uma população com insuficiênciacardíaca congestiva sintomática devida a disfunção sistólica (fracção de ejecção <35
%). Os 2569 doentes a receber tratamento convencional para a insuficiência cardíacaforam distribuídos aleatoriamente para receber placebo (n=1284) ou enalapril (n=1285).
Registaram-se 510 mortes no grupo placebo
(39,7 %) em comparação com 452 no grupo do enalapril (35,2 %) (redução do risco,
16%; 95% IC, 5-26 %; p=0,0036). Registaram-se 461 mortes cardiovasculares no grupo
placebo em comparação com 399 no grupo do enalapril (redução do risco, 18 %; 95 %
IC, 6-28 %; p<0,002), principalmente devido a uma diminuição das mortes devidas ainsuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo placebo vs. 209 no grupo do enalapril,redução do risco 22 %, 95 % IC, 6-35 %). Menos doentes morreram ou foramhospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo placebo e 613no grupo do enalapril; redução do risco, 26 %; 95 % IC, 18-34 %; p<0,0001).
Globalmente no estudo SOLVD, em doentes com disfunção ventricular esquerda,
Denapril reduziu o risco de enfarte do miocárdio em cerca de 23 % (95 % IC, 11-34 %;p<0,001) e reduziu o risco de hospitalização devido a angina de peito instável em cercade 20 % (95 % IC, 9-29 %; p<0,001).
A experiência de utilização em doentes hipertensos pediátricos com idade >6 anos élimitada. Num estudo clínico com 110 doentes pediátricos hipertensos, com 6 a 16 anosde idade, com peso corporal ? 20 kg e taxa de filtração glomerular >30 ml/min/1,73 m2,doentes com peso < 50 kg receberam 0,625; 2,5 ou 20 mg de enalapril por dia e doentescom peso ? 50 kg receberam 1,25;
5 ou 40 mg de enalapril por dia. A diminuição da pressão arterial no vale com aadministração de enalapril uma vez por dia foi dependente da dose. A eficácia anti-
hipertensora dependente da dose do enalapril foi consistente em todos os subgrupos
(idade, estadio Tanner, sexo, raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625mg e 1,25 mg, que correspondem a uma média de
0,02 mg/kg por dia, não apresentaram uma eficácia anti-hipertensora consistente. Adose máxima estudada foi de 0,58 mg/kg (até 40 mg) por dia. O perfil de experiênciasadversas para os doentes pediátricos não é diferente do observado para os doentesadultos.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O maleato de enalapril é rapidamente absorvido por via oral, com concentrações séricasmáximas de enalapril ocorrendo em cerca de uma hora. Com base na recuperaçãourinária, a extensão da absorção de enalapril a partir do comprimido de administraçãooral de maleato de enalapril é de, aproximadamente 60 %. A absorção de Denapril porvia oral não é influenciada pela presença de alimentos no tracto gastrointestinal.
Após a absorção oral, o enalapril é rápida e extensamente hidrolizado em enalaprilato,um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina. As concentrações séricasmáximas de enalaprilato ocorrem cerca de 4 horas após uma dose oral de comprimidosde enalapril. A semi-vida efectiva da acumulação do enalaprilato, após doses oraismúltiplas de enalapril, é de 11 horas. Em indivíduos com função renal normal, o estadoestacionário das concentrações séricas de enalaprilato foi alcançado após 4 dias detratamento.
Distribuição
Acima do intervalo de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação doenalaprilato às proteínas plasmáticas humanas não ultrapassa os 60 %.
Metabolismo
Com excepção da conversão em enalaprilato, não existem evidências de metabolismosignificativo do enalapril.
Excreção
A excreção do enalaprilato é essencialmente renal. Os principais componentes na urinasão o enalaprilato, responsável por cerca de 40 % da dose e o enalapril intacto (cerca de
20 %).
Insuficiência renal
A exposição ao enalapril e enalaprilato está aumentada em doentes com insuficiênciarenal. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina
40-60 ml/min), após a administração de 5 mg por dia, a AUC do enalaprilato no estadoestacionário foi aproximadamente duas vezes maior que em doentes com função renalnormal. Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina ? 30 ml/min), a AUCaumentou aproximadamente 8 vezes. A este nível de insuficiência renal, a semi-vidaefectiva do enalaprilato após doses múltiplas de maleato de enalapril prolonga-se e otempo para a obtenção do estado estacionário é mais demorado (ver secção 4.2
Posologia e modo de administração). O enalaprilato pode ser removido da circulaçãogeral por hemodiálise. A depuração da diálise é de 62 ml/min.
Crianças e adolescentes
Um estudo farmacocinético de dose múltipla foi realizado em 40 doentes pediátricoshipertensos, do sexo masculino e feminino, com idades entre os 2 meses a ? 16 anos,após administração oral diária de 0,07 a 0,14 mg/kg de maleato de enalapril. Não houvegrandes diferenças na farmacocinética do enalaprilato em crianças em comparação comos dados históricos nos adultos. Os dados indicam um aumento na AUC (normalizadospara a dose por peso corporal) com o aumento da idade; no entanto, não se observa umaumento na AUC quando os dados são normalizados por área de superfície corporal. Noestado estacionário, a semi-vida média efectiva da acumulação do enalaprilato foi 14horas.
Aleitamento
Após uma dose oral única de 20 mg em cinco mulheres puérperas, o valor médio donível máximo de enalapril no leite foi de 1,7 µg/L (intervalo 0,54 a 5,9 µg/L) e ocorreu
4 a 6 horas após a administração da dose. O valor médio do nível máximo deenalaprilato no leite foi de 1,7 µg/L (intervalo 1,2 a 2,3 µg/L); os valores máximosocorreram em momentos variáveis ao longo de um período de 24 horas. Utilizando osdados relativos ao nível máximo detectado no leite, é estimado que a criançaexclusivamente em aleitamento receba cerca de 0,16% da dose materna ajustada aopeso.
Numa mulher que tomou 10 mg de enalapril oral, diariamente durante onze meses,foram detectados níveis máximos de enalapril no leite de 2 µg/L, 4 horas após aadministração de uma dose, e níveis máximos de enalaprilato no leite de 0,75 µg/L,cerca de 9 horas após a administração dessa dose. O total cumulativo de enalapril eenalaprilato detectado no leite no período de 24 horas foi de 1,44 µg/L e de 0,63 µg/L,respectivamente.
Os níveis de enalaprilato no leite fora indetectáveis (<0,2 µg/L) 4 horas após uma doseoral única de enalapril 5 mg numa mãe e 10 mg em duas mães; os níveis de enalaprilnão foram determinados.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram perigo potencial para os humanos com base emestudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,genotoxicidade e potencial carcinogénico. Estudos de toxicidade reprodutiva sugeremque o enalapril não interfere com a fertilidade e a capacidade reprodutiva em ratos e não
é teratogénico. Num estudo em que se administrou o fármaco a ratos fêmea antes doacasalamento e durante a gestação, ocorreu uma incidência aumentada de morte dascrias durante o aleitamento. Demonstrou-se que o composto atravessa a placenta e éexcretado no leite.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram serfetotóxicos (causando lesões e/ou morte ao feto) quando administrados no segundo eterceiro trimestres.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Denapril 5 mg:
Lactose
Bicarbonato de sódio
Amido de milho
Amido pré-gelificado
Estearato de magnésio
Denapril 20 mg:
Lactose
Bicarbonato de sódio
Amido de milho
Amido pré-gelificado
Estearato de magnésio
Óxido de ferro vermelho (E172)
Óxido de ferro amarelo (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC e evitar expor a temperaturas ocasionais superiores a
50ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Denapril 5 mg Blisteres de alumínio/alumínio: embalagens de 20 ou 60 comprimidosranhurados.
Denapril 20 mg Blisteres de alumínio/alumínio: embalagens de 20, 30 ou 60comprimidos ranhurados.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratório Medinfar – Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua Manuel Ribeiro de Pavia, 1 – 1º
Venda Nova, 2700-547 Amadora
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Denapril 5 mg comprimidos
Nº de registo: 9786004 – 20 comprimidos, 5 mg, blister Alu/Alu
Nº de registo: 9786020 – 60 comprimidos, 5 mg, blister Alu/Alu
Denapril 20 mg comprimidos
Nº de registo: 5763099 ? 20 comprimidos, 20 mg, blister Alu/Alu
Nº de registo: 9786012 – 30 comprimidos, 20 mg, blister Alu/Alu
Nº de registo: 9786038 – 60 comprimidos, 20 mg, blister Alu/Alu
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 15 de Maio de 1991
Data da última renovação: 27 de Maio de 2005
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
