RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Climen, (2 mg) + (1 mg + 2 mg), comprimidos revestidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido branco contém 2,0 mg de valerato de estradiol.
Excipientes:
Lactose 46 mg
Sacarose 34 mg
Cada comprimido revestido de cor rosa contém 2,0 mg de valerato de estradiol e 1,0 mgde acetato de ciproterona.
Excipientes:
Lactose 45 mg
Sacarose 34 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Terapêutica hormonal de substituição (THS) em perturbações do climatério, sinais deatrofia da pele e do tracto urogenital, estados depressivos no climatério, manifestaçõescarenciais devidas à menopausa natural ou ao hipogonadismo, após castração ou falhaovárica primária em mulheres com o útero intacto.
Prevenção da osteoporose pós-menopáusica.
Controlo de ciclos menstruais irregulares.
Tratamento da amenorreia primária ou secundária.
4.2 Posologia e modo de administração
Como iniciar Climen
Se a mulher ainda tem período menstrual, o tratamento deve iniciar-se no 5.º dia dociclo (1.º dia da hemorragia menstrual = 1.º dia do ciclo).
Mulheres com amenorreia, com períodos pouco frequentes ou pós-menopáusicas podeminiciar o tratamento em qualquer momento, desde que esteja excluída a hipótese degravidez (ver secção 4.6. ?Gravidez e aleitamento?).
Posologia
Um comprimido branco é tomado diariamente durante os primeiros 11 dias, seguindo-
se um comprimido rosa diariamente durante 10 dias. Após os 21 dias de toma decomprimidos segue-se um intervalo de 7 dias livre de comprimidos.
Administração
Cada embalagem corresponde a 21 dias de tratamento. Depois dos 7 dias de intervalolivre de comprimidos deve ser iniciada uma nova embalagem de Climen, começando nomesmo dia da semana em que se iniciou a anterior.
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com algum líquido.
Os comprimidos devem ser tomados, de preferência, à mesma hora todos os dias.
Esquecimento de comprimidos
No caso de um comprimido esquecido, este deverá ser tomado o mais brevementepossível. Se passaram mais de 24 horas, não é necessário tomar comprimidos extra. Seforem esquecidos vários comprimidos, poderá ocorrer hemorragia.
A hemorragia ocorre normalmente durante o intervalo de 7 dias sem comprimidos,poucos dias após a toma do último comprimido.
4.3 Contra-indicações
A terapêutica hormonal de substituição (THS) não deve ser iniciada na presença dequalquer uma das situações em seguida referidas. No caso de aparecimento de qualqueruma destas situações durante a utilização de THS, o medicamento deve serinterrompido imediatamente.
-Gravidez e aleitamento
-Hemorragia vaginal não diagnosticada
-Conhecimento ou suspeita de cancro da mama
-Conhecimento ou suspeita de situações de pré-malignidade ou malignidades, seinfluenciadas por esteróides sexuais
-Presença ou antecedentes de tumores hepáticos
-Doença hepática severa
-Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, enfarte do miocárdio, acidentevascular cerebral)
-Trombose venosa profunda activa, perturbações tromboembólicas, ou um antecendentedocumentado destas situações
-Hipertrigliceridemia severa
-Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do Climen
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Climen não pode ser utilizado como um contraceptivo.
Caso seja necessário o recurso a métodos contraceptivos devem ser utilizados métodosnão hormonais (com excepção do método do ritmo e o da temperatura) enquanto duraro tratamento. Se surgir suspeita de uma gravidez deve interromper-se a toma doscomprimidos, até essa possibilidade estar excluída (ver secção 4.6. Gravidez ealeitamento).
Antes de iniciar a terapêutica, todas as situações/factores de risco descritas em baixodevem ser consideradas aquando da determinação dos riscos/benefícios individuais parao tratamento da doente.
Durante a THS, a terapêutica deve ser imediatamente descontinuada no caso de sedescobrir uma contra-indicação, assim como nas seguintes situações:
-Enxaquecas ou dores de cabeça intensas frequentes e incomuns que ocorrem pelaprimeira vez ou outros sintomas que são possíveis pródromos de oclusãocerebrovascular.
-Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que ocorreu pela primeiravez durante a gravidez ou durante utilização anterior de esteróides sexuais.
-Sintomas de acontecimento ou suspeita trombótica.
No caso de início ou deterioração das seguintes situações ou factores de risco, a análisedo benefício/risco individual deve ser novamente realizada, tendo em consideração anecessidade de possível descontinuação da terapêutica.
Tromboembolismo venoso
Ambos os estudos randomizados-controlados e epidemiológicos têm sugerido um riscorelativo aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), i.e.,trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. O benefício/risco deve ser entãocuidadosamente avaliado na consulta com a doente quando se prescreve THS amulheres com um factor de risco para TEV.
Os factores de risco geralmente reconhecidos para o TEV incluem os antecedentespessoais, os antecedentes familiares (a ocorrência de TEV num parente directo em
idade relativamente jovem pode indicar disposição genética) e obesidade grave. O riscode TEV também aumenta com a idade. Não existe consenso acerca do possível papeldas veias varicosas no TEV.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com a imobilização prolongada,cirurgia electiva ou pós-traumática ou traumatismo importante. Dependendo danatureza do acontecimento e da duração da imobilização, deve ser considerada umadescontinuação temporária da THS.
Tromboembolismo arterial
Dois extensos ensaios clínicos com estrogénios conjugados (EEC) combinadoscontínuos e acetato de medroxiprogesterona (AMP) mostraram um possível riscoaumentado de doença cardíaca coronária (DCC) no primeiro ano de utilização e sembenefício, posteriormente. Um extenso ensaio clínico com EEC isolados mostrou umaredução potencial das razões de DCC em mulheres com idades de 50-59 anos e mostrounão haver benefício geral no total da população em estudo. Como resultado secundário,em dois extensos ensaios clínicos com EEC isolados ou combinados com AMP,detectou-se um risco aumentado de acidente vascular cerebral em 30-40%. Não se tem acerteza se estes factos se aplicam igualmente a outros produtos de THS ou a vias deadministração não oral.
Litíase biliar
Os estrogénios são conhecidos por aumentarem a litogenicidade da bílis. Algumasmulheres estão predispostas à litíase biliar durante a terapêutica com estrogénios.
Demência
Existe evidência limitada de estudos clínicos com medicamentos contendo EEC em queo tratamento hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciado emmulheres com 65 anos ou idade superior. O risco pode ser reduzido se o tratamento foriniciado no início da menopausa, tal como se observou noutros estudos. Não se temconhecimento se estes factos se aplicam igualmente a outros produtos de THS.
Tumores
Cancro da mama
Estudos clínicos e observacionais têm descrito um risco aumentado de cancro da mamadiagnosticado em mulheres que tomam THS durante vários anos. Estes factos podemdever-se a um diagnóstico precoce, aos efeitos promotores de crescimento em tumorespré-existentes ou à combinação de ambos.
Estimativas dos riscos relativos gerais de diagnóstico de cancro da mama apresentadosem mais de 50 estudos epidemiológicos situam-se, na maioria dos estudos, entre 1 e 2.
O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo oupossivelmente nulo com produtos apenas com estrogénios.
Dois extensos ensaios randomizados com EEC isolado ou combinado continuamentecom AMP mostraram estimativas de risco de 0,77 (95%IC: 0,59-1,01) ou 1,24 (95%IC:
1,01-1,54) após 6 anos de THS. Desconhece-se se o risco aumentado também se aplicaa outros produtos de THS.
Observam-se aumentos similares no diagnóstico de cancro da mama, por ex. com oatraso da menopausa natural, ingestão de álcool ou adiposidade.
O risco excessivo desaparece dentro de poucos anos após paragem da THS.
A maioria dos estudos tem descrito que os tumores diagnosticados em utilizadorasactuais ou recentes da THS têm tendência a ser melhor diferenciados que aquelesdetectados em não utilizadoras. Os dados relativos à disseminação para além da mamanão são conclusivos.
A THS aumenta a densidade das imagens em mamografia, o que pode afectaradversamente a detecção radiológica do cancro da mama em alguns casos.
Cancro endometrial
A exposição prolongada a estrogénios não associados aumenta o risco dedesenvolvimento de hiperplasia endometrial ou carcinoma. Estudos têm sugerido que aadição apropriada de progestagénios ao regime elimina este aumento no risco.
Tumor hepático
Em casos raros, os tumores benignos, e ainda em casos mais raros, malignos, têm sidoobservados após a utilização de substâncias hormonais tais como aquelas contidas emprodutos para a THS. Em casos isolados, estes tumores evoluem para hemorragia intra-
abdominal com risco de vida. Um tumor hepático deve ser considerado no diagnósticodiferenciado se ocorrer dor abdominal superior intensa, fígado inchado ou sinais dehemorragia intra-abdominal.
Outras situações
Uma associação geral entre a THS e o desenvolvimento de hipertensão clínica não temsido estabelecida. Têm sido descritos pequenos aumentos na pressão sanguínea emmulheres com a THS, aumentos clinicamente relevantes são raros. Todavia, se durante
a THS se desenvolve hipertensão clinicamente sustentada em casos individuais, então adescontinuação da THS pode ser considerada.
Perturbações não intensas da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias tais com asíndrome de Dubin-Johnson ou a síndrome de Rotor, necessitam de acompanhamentorigoroso e a função hepática deve ser monitorizada periodicamente. Em caso dedeterioração dos marcadores da função hepática, a THS deve ser interrompida.
Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicéridos necessitam de vigilânciaespecial. A THS nestas mulheres pode estar associada a um aumento adicional dosníveis de triglicéridos, conduzindo ao risco de pancreatite aguda.
Embora a THS possa ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância àglucose, geralmente não é necessário alterar o regime terapêutico nos diabéticos com a
THS. No entanto, as mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente monitorizadasenquanto utilizem a THS.
Certas doentes podem desenvolver manifestações indesejáveis de estimulaçãoestrogénica sob a THS, tais como hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterinaanormal frequente ou persistente durante o tratamento é uma indicação para a avaliaçãoendometrial.
Se o tratamento de ciclos menstruais irregulares não for bem sucedido, deve serconfirmada a existência de doenças orgânicas através meios de diagnóstico adequados.
Fibróides uterinos (miomas) podem aumentar em dimensão sob a influência deestrogénios. Se tal for observado, o tratamento deve ser descontinuado.
No caso de reactivação de endometriose sob tratamento, então é recomendada adescontinuação da terapêutica.
No caso de se verificar uma suspeita de prolactinoma, então este facto deve serconfirmado antes de iniciar o tratamento.
Poderá ocorrer ocasionalmente cloasma, especialmente em mulheres com antecedentesde cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma devem evitar a exposiçãosolar ou radiação ultravioleta enquanto utilizem a THS.
As seguintes situações descritas têm ocorrido ou deteriorado com a THS. Embora aevidência de uma associação com a utilização de THS seja inconclusiva, as mulherescom estas situações e que estejam sob a THS devem ser cuidadosamente monitorizadas.
Epilepsia
Doença mamária benigna
Asma
Enxaqueca
Porfiria
Otosclerose
Lúpus eritematoso sistémico
Coreia menor
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos pode induzirou exacerbar os seus sintomas.
Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros deintolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose nãodevem tomar este medicamento.
Este medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros deintolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-
isomaltase não devem tomar este medicamento.
4.4.1.Exame/consulta médica
Deve ser obtida uma história médica completa e um exame físico antes da iniciação oureinstituição da THS, orientada pelas contra-indicações (Secção 4.3) e advertências
(Secção 4.4) e devem ser repetidas periodicamente. A frequência e natureza destesexames devem ser baseadas directrizes de prática estabelecida e ser adaptadas a cadamulher individual, mas deve geralmente abranger órgãos pélvicos, incluindo citologiacervical de rotina, abdómen, mamas e pressão sanguínea.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a THS é iniciada e a doentedeve ser aconselhada a tomar medidas contraceptivas não-hormonais, se necessário.
-Interacções medicamentosas
Tratamento prolongado com fármacos indutores das enzimas hepáticas (por ex. diversosanticonvulsivantes e antimicrobianos) pode aumentar a depuração das hormonassexuais e pode reduzir a eficácia clínica. Estas propriedades indutoras das enzimashepáticas têm sido atribuídas às hidantoínas, barbituratos, primidona, carbamazepina erifampicina, sendo também suspeitas para a oxcarbazepina, topiramato, felbamato egriseofulvina. A indução enzimática máxima geralmente não se verifica antes das 2-3semanas, mas poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a interrupção daterapêutica farmacológica.
Em casos raros, têm sido observados níveis reduzidos de estradiol sob a utilizaçãosimultânea de certos antibióticos (por ex. penicilinas e tetraciclina).
Substâncias que sofrem uma conjugação substancial (por ex. paracetamol) podemaumentar a biodisponibilidade do estradiol por inibição competitiva do sistema deconjugação durante a absorção.
Em casos individuais, a necessidade de antidiabéticos orais ou insulina pode variar,resultado do efeito da tolerância à glucose.
-Interacção com álcool
A ingestão aguda de álcool durante a utilização de THS pode originar elevação dosníveis de estradiol circulante.
-Interacção com testes laboratoriais
A utilização de esteróides sexuais pode influenciar os parâmetros bioquímicos, porexemplo, do fígado, da tiróide, da função renal e supra-renal, dos níveis plasmáticos deproteínas (transportadoras) como a globulina de ligação corticosteróide e as fracçõeslipídicas/lipoproteicas, dos parâmetros de metabolismo dos hidratos de carbono e dosparâmetros de coagulação e fibrinólise.
4.6 Gravidez e aleitamento
A THS não está indicada para utilização durante a gravidez ou aleitamento. Se ocorrergravidez durante a terapêutica com Climen, o tratamento deve ser imediatamentedescontinuado.
Extensos estudos epidemiológicos com hormonas esteróides não têm revelado um riscoaumentado de anomalias no nascimento de crianças cujas mães utilizaram taishormonas antes da gravidez nem efeito teratogénico quando tomaram inadvertidamentedurante o início da gravidez.
Pequenas quantidades de hormonas sexuais podem ser eliminadas no leite humano.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar de máquinas
Não se observaram efeitos.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis mais graves associados à utilização de terapêutica hormonal desubstituição estão listados na secção 4.4. Advertências e precauções especiais deutilização.
Outros efeitos indesejáveis que têm sido reportados em utilizadoras de terapêuticahormonal de substituição (dados pós-comercialização), mas para os quais a associaçãocom Climen não foi confirmada nem refutada são:
Classes de Órgãos e Sistemas Frequentes
Pouco frequentes Raros
MedDRA v. 8.0
(?1/100, <1/10)
(?1/1000, <1/100) (?1/10000, <1/1000)
Doenças do sistema
Reacção
de
imunitário
hipersensibilidade
Doenças do metabolismo e da Aumento de peso ou
nutrição
Diminuição de peso
Perturbações do foro
Humor
deprimido Ansiedade,
psiquiátrico
Aumento da libido ou
Diminuição da libido
Doenças do sistema nervoso
Dor de cabeça
Tonturas
Enxaqueca
Afecções oculares
Distúrbios visuais Intolerância às lentes
de contacto
Cardiopatias
Palpitações
Doenças gastrointestinais
Dor abdominal
Dispepsia Inchaço,
Vómitos
Náuseas
Afecções dos tecidos cutâneos Rash, Prurido
Eritema nodoso,
Hirsutismo, Acne
e subcutâneos
Urticária
Afecções musculoesqueléticas
Cãibras
e dos tecidos conjuntivos
Doenças dos órgãos genitais e Hemorragia
Dor mamária,
Dismenorreia,
da mama
uterina/vaginal,
Tensão mamária
Corrimento vaginal,
incluindo Spotting
Síndrome tipo pré-
(irregularidades
menstrual, Aumento
hemorrágicas que
mamário
normalmentedesaparecem comtratamento contínuo)
Perturbações gerais e
Edema
Fadiga
alterações no local deadministração
O termo MedDRA mais apropriado (versão 8.0) para descrever uma determinadareacção adversa é listado. Sinónimos ou condições relacionadas não estão listadas, masdevem também ser tomadas em consideração.
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos pode induzirou exacerbar os seus sintomas (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais deutilização).
4.9 Sobredosagem
Estudos de toxicidade aguda não indicaram um risco de efeitos adversos agudos no casoda ingestão inadvertida de um múltiplo da dose terapêutica diária.
5. PRORIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutica: 8.5.1.1 Tratamento de substituição
Código ATC ? G03FB
Climen contém o estrogénio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17ß-estradiolhumano natural. O componente acetato de ciproterona é um derivado sintético dahidroxiprogesterona com propriedades progestagénicas, antigonadotrópicas eantiandrogénicas.
Com a composição e a posologia sequencial de Climen, que inclui uma monofaseestrogénica de 11 dias, uma fase combinada de estrogénio-progestagénio de 10 dias eum intervalo de 7 dias sem tratamento, estabelece-se um ciclo menstrual na mulher como útero intacto, desde que o medicamento seja tomado de forma regular.
A ovulação não é inibida durante a utilização de Climen, e a produção endógena dehormonas dificilmente é afectada. Devido à sua composição sequencial, estemedicamento pode ser empregue em mulheres mais jovens para induzir e regular osciclos menstruais assim como em mulheres na perimenopausa para tratar ashemorragias uterinas irregulares.
Durante o climatério, a redução e finalmente a perda da secreção ovárica de estradiolpode resultar em instabilidade de termorregulação, provocando afrontamentos,associados a perturbações do sono e sudação excessiva. Sinais de atrofia da pele e dasmembranas mucosas (particularmente na região do tracto urogenital) podem serfavoravelmente afectados. Sintomas menos específicos, muitas vezes referidos comofazendo parte do síndrome climatérico, incluem queixas de tipo anginoso, palpitações,irritabilidade, nervosismo, falta de energia e capacidade de concentração, esquecimento,perda da libido e dores das articulações e músculos. A THS alivia muitos destessintomas de défice em estradiol nas mulheres menopáusicas.
A THS com Climen reduz a reabsorção óssea e retarda ou interrompe a perda ósseapós-menopáusica. Foi demonstrado que o tratamento a longo prazo com Climen reduz orisco de fracturas periféricas em mulheres pós-menopáusicas. Quando se suspende a
THS, a massa óssea declina numa taxa comparável à do período pós-menopáusicoimediato. Não há evidência que a THS reponha a massa óssea aos níveis pré-
menopáusicos. A THS possui também um efeito positivo sobre o conteúdo em
colagénio e espessura da pele e pode retardar o processo de envelhecimento da pele.
Para além disso, as propriedades antiandrogénicas do acetato de ciproterona podemauxiliar os efeitos benéficos de Climen em perturbações relacionadas com osandrogénios (ex. acne, seborreia, alopécia androgénica).
A TSH com Climen modifica o perfil lipídico. Reduz o colesterol total e colesterol
LDL, e pode aumentar os níveis de colesterol HDL e de triglicéridos. Como não possuipropriedades androgénicas, os efeitos do acetato de ciproterona que contrariem osefeitos metabólicos do estrogénio contido em Climen são escassos ou nulos. Constatou-
se que os efeitos benéficos do Climen foram particularmente pronunciados em mulherescom um padrão lipoproteico significativamente aterogénico.
A adição de um progestagénio a um regime de substituição de estrogénio em pelomenos 10 dias por ciclo, tal como em Climen, reduz o risco de hiperplasia endometriale o risco relacionado de adenocarcinoma em mulheres com um útero intacto. A adiçãode um progestagénio a um regime de substituição de estrogénio não tem demonstradointerferência com a eficácia de estrogénio nas suas indicações aprovadas.
Estudos observacionais e o ensaio WHI (the Women?s Health Initiative) comestrogénios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (AMP)sugerem uma redução da morbilidade por cancro do cólon em mulheres pós-
menopáusicas que utilizam THS. No ensaio WHI com monoterapia com EEC não foiobservada uma redução do risco. Não se tem conhecimento se estes factos se aplicamigualmente a outros produtos de THS.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Valerato de estradiol
Absorção
O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. Durante a absorção e aprimeira passagem pelo fígado, o éster esteróide é clivado em estradiol e ácido valérico.
Ao mesmo tempo, o estradiol sofre uma extensa metabolização adicional que oconverte por ex. em estrona, estriol e sulfato de estrona. Apenas cerca de 3% doestradiol se torna biodisponível após administração oral de valerato de estradiol. Osalimentos não afectam a biodisponibilidade do estradiol.
Distribuição
Cerca de 4 a 9 horas após a administração oral são atingidas concentrações máximas deaprox. 30 pg/ml de estradiol no soro. Nas 24 horas que se seguem à ingestão, os níveisséricos de estradiol decrescem para concentrações de aprox. 15 pg/ml.
O estradiol liga-se à albumina e à globulina transportadora de hormonas sexuais (Sex
Hormone Binding Globuline-SHBG). A fracção de estradiol livre no soro é de aprox. 1-
1,5% e a fracção ligada à SHBG é de cerca de 30-40%.
O volume de distribuição aparente do estradiol, após uma única administraçãointravenosa, é de aprox. 1l/Kg.
Metabolismo
Uma vez hidrolisado o éster do valerato de estradiol administrado exogenamente, ometabolismo do fármaco segue as vias de biotransformação do estradiol endógeno. Oestradiol é metabolizado principalmente no fígado, mas também extra-hepaticamente,como por ex. nos intestinos, rins, músculos esqueléticos e órgãos alvo. Estes processosimplicam a formação de estrona, estriol, catecolestrogénios e conjugados sulfatados eglucoronizados destes compostos, que são todos eles distintamente menos estrogénicosou inclusivamente, não estrogénicos.
Eliminação
A depuração sérica total de estradiol após uma única administração por via intravenosamostra uma elevada variabilidade entre 10 e 30 ml/min/kg. Uma determinada proporçãode metabolitos do estradiol é eliminada na bílis e submetida a uma circulação entero-
hepática. No final, os metabolitos do estradiol são eliminados na urina principalmentecomo sulfatos e glucoronidos.
Condições em estado estacionário
São observados níveis séricos de estradiol aproximadamente 2 vezes superiores noestado estacionário quando comparados com uma administração única. Em média, aconcentração de estradiol varia entre 30 (níveis mínimos) e 60 pg/ml (níveis máximos).
A estrona, como metabolito menos estrogénico, atinge uma concentração no soro cercade 8 vezes superior, e a concentração de sulfato de estrona alcança uma concentração sérica aproximadamente 150 vezes superior. Quando se suspende o tratamento com
Climen, os níveis de estradiol e estrona anteriores ao tratamento são alcançados dentrode 2-3 dias.
Acetato de ciproterona
Absorção
Após a administração oral, o acetato de ciproterona é completamente absorvido numamplo espectro de dosagens. A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproteronaapós a administração oral é de aprox. 88% da dose administrada.
Distribuição
A ingestão única de 1 mg de acetato de ciproterona origina um nível plasmáticomáximo de cerca de 8 ng/ml após 1-2 horas. Seguidamente, os níveis plasmáticos deacetato de ciproterona descem em duas fases com semi-vidas de 0,8 horas e 2,3 dias.
O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albuminaplasmática. Aprox. 3,5% – 4% da concentração total plasmática de acetato deciproterona estão livres. A ligação do acetato de ciproterona às proteínas plasmáticasparece ser geralmente inespecífica uma vez que apenas pequenas quantidades se ligam a
proteínas termolábeis como a SHBG e CBG (Corticoid Binding Globuline), o queindica que as alterações dos níveis da SHBG não afectam a farmacocinética do acetatode ciproterona.
Biotransformação
O acetato de ciproterona é metabolizado através de várias vias metabólicas queenvolvem reacções como hidroxilações e conjugações. O metabolito principal noplasma humano é o derivado 15?-hidroxi.
Eliminação
A depuração total do acetato de ciproterona do soro é de 3,6 ml/min/kg. Algumasfracções da dose são eliminadas inalteradas com a bílis. A maior parte da dose éeliminada, sob a forma de metabolitos, por via urinária e biliar numa relação de 3:7 ecom uma semi-vida de cerca de 1,9 dias. Os metabolitos do plasma são eliminados comuma semi-vida similar de 1,7 dias.
Condições em estado estacionário
Pode ser esperada uma acumulação sérica de acetato de ciproterona, considerando umfactor de 2 – 2,5, durante um ciclo de tratamento devido à longa semi-vida sérica doacetato de ciproterona.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
-Valerato de estradiol
O perfil toxicológico do valerato de estradiol é bem conhecido. Não existem dados pré-
clínicos relevantes que forneçam informação de segurança adicional à já incluída emoutras secções.
-Acetato de ciproterona
Toxicidade sistémica
Os dados pré-clínicos do acetato de ciproterona não revelaram risco específico parahumanos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.
Genotoxicidade e carcinogenicidade
Testes reconhecidos de genotoxicidade de primeira linha forneceram resultadosnegativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Contudo, outros testesrevelaram que o acetato de ciproterona induzia a formação de aductos com o ADN (eum aumento da actividade reparadora do ADN) em células hepáticas de ratos e macacose também em hepatócitos humanos isolados a fresco. O nível de aductos de ADN emcélulas hepáticas de cães foi negligenciável.
Esta formação de aductos de ADN ocorreu com exposições sistémicas semelhantes àsque ocorreriam nos regimes posológicos recomendados para o acetato de ciproterona.
As consequências in vivo do tratamento com acetato de ciproterona verificaram-se aonível da incidência aumentada de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-
neoplásicas, em que as enzimas celulares em ratos fêmea estavam alteradas, e umaumento da frequência de mutação em ratos transgénicos transportadores de um genebacteriano como alvo de mutações.
Até à data, a experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos, nãofundamentariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem.
Igualmente, as investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona emroedores não revelaram indicação sobre um potencial tumorigénico específico. Porém,há que ter em mente que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certostumores e tecidos hormonodependentes.
Embriotoxicidade/Teratogenicidade
A administração de acetato de ciproterona durante a fase hormonodependente dediferenciação dos órgãos genitais causou sinais de efeminização em fetos masculinosapós doses elevadas. Observações efectuadas em crianças recém-nascidas do sexomasculino que, no útero, estiveram expostas ao acetato de ciproterona não revelaramquaisquer sinais de efeminização. No entanto, a gravidez é uma contra-indicação para autilização de Climen.
No geral, as informações disponíveis não levantam objecção à utilização de Climen emhumanos quando administrado de acordo com a indicação terapêutica e a posologiarecomendadas.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Comprimido revestido branco
Lactose monohidratada
Amido de milho
Polividona 25 000
Talco
Estearato de magnésio
Polividona 700 000
Macrogol 6000
Carbonato de cálcio precipitado
Cera montanglicol
Comprimido revestido cor-de-rosa
Lactose monohidratada
Amido de milho
Polividona 25 000
Talco
Estearato de magnésio
Polividona 700 000
Macrogol 6000
Carbonato de cálcio precipitado
Cera montanglicol
Sacarose
Dióxido de titânio
Glicerol 85%
Pigmento de óxido de ferro amarelo
Pigmento de óxido de ferro vermelho
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
5 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos de Climen encontram-se em embalagens “blister” constituídas porfolha de cloreto de polivinilo e folha de alumínio para selagem a quente. Cadaembalagem-carteira contém 21 comprimidos revestidos.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Bayer Portugal, S.A.
Rua Quinta do Pinheiro, n.º 5
2794-003 Carnaxide
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº de registo: 878 24 09 – 21 comprimidos revestidos, (2 mg) + (1 mg + 2 mg), blister
PVC/PVDC/Alu
Nº de registo: 878 24 17 – 3 x 21 comprimidos revestidos, (2 mg) + (1 mg + 2 mg),blister PVC/PVDC/Alu
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 03 de Julho de 1991
Data da última renovação: 03 de Julho de 2001
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
