Ceftriaxona Labesfal 500 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IM) Ceftriaxona caracteristica medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ceftriaxona Labesfal 500 mg/ 5 ml pó e solvente para solução injectável (IV)
Ceftriaxona Labesfal 1000 mg/ 10 ml pó e solvente para solução injectável (IV)
Ceftriaxona Labesfal 500 mg/ 2 ml pó e solvente para solução injectável (IM)
Ceftriaxona Labesfal 1000 mg/ 3,5 ml pó e solvente para solução injectável (IM)
Ceftriaxona Labesfal 2000 mg pó para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substância activa: Ceftriaxona na forma de sal dissódico.
Um fraco para injectáveis contém substância seca equivalente a 500 mg, 1 g ou 2 g deceftriaxona.

Solvente para uso parentérico:
A ampola de solvente para injecção IM contém solução de cloridrato de lidocaína a 1%.
A ampola de solvente para injecção IV contém água para injectáveis.

1 ml de solvente para injecção IM contém 10,66 mg de cloridrato de lidocaína,monohidratado, equivalente a 10 mg de cloridrato de lidocaína anidro.

Ceftriaxona Labesfal contém aproximadamente 83 mg (3,6 mEq) de sódio por grama deceftriaxona.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Injectável IV ou IM:
Pó e solvente para solução injectável.

Perfusão IV:
Pó para solução para perfusão.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Infecções causadas por microorganismos sensíveis ao Ceftriaxona Labesfal, tais como:
-Sepsis;
-Meningite;
-Borreliose de Lyme disseminada (etapas inicial e tardia da doença)
-Infecções abdominais (peritonite, infecções das vias biliares e do tracto gastrintestinal);
-Infecções dos ossos, articulações, tecidos moles, pele e feridas;
-Infecções em doentes cujas defesas imunitárias estão reduzidas;
-Infecções renais e das vias urinárias;
-Infecções das vias respiratórias, particularmente pneumonias, e infecções do ouvido,nariz e garganta;
-Infecções genitais, incluindo gonorreia.

Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais sobre a utilização e prescriçãoapropriada de agentes antibacterianos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia usual:
-Adultos e crianças com mais de 12 anos: a posologia usual é de 1-2 g de Ceftriaxona
Labesfal administrado uma vez por dia (cada 24 horas). Em casos graves ou infecçõescausadas por organismos moderadamente sensíveis, a dose pode ser aumentada até 4g,administrada uma vez por dia.

-Recém nascidos e crianças até 12 anos: a seguinte posologia é recomendada paraadministração uma vez por dia:

* Recém nascidos (até 14 dias): 20-50 mg/Kg de peso, uma vez por dia. A dose diárianão deve exceder 50 mg/kg. Não é necessário diferenciar entre prematuros e recém-
nascidos de termo.

* Bebés e crianças (de 15 dias até 12 anos): 20-80 mg/Kg, uma vez por dia. Paracrianças com 50 kg ou mais, deve ser usada a posologia recomendada para o adulto. Aadministração intravenosa de doses ? 50 mg/kg, deve ser feita por perfusão durante,pelo menos, 30 minutos.

-Idosos: A posologia recomendada para o adulto não requer modificações nos doentesidosos.

Duração do tratamento:
A duração do tratamento varia de acordo com a evolução da doença.
Tal como com a antibioterapia em geral, a administração de Ceftriaxona Labesfal devecontinuar por um período mínimo de 48-72 horas após o desaparecimento da febre ouevidência de erradicação bacteriana, com excepção da otite média aguda na criança e nolactente (consultar o ponto ?Instruções Posológicas Especiais?).

Terapêutica combinada:
Em condições experimentais, observou-se sinergia entre Ceftriaxona Labesfal eaminoglicosidos em relação a muitas bactérias gram-negativas. Apesar de não sersempre previsível a actividade aumentada de tais combinações, estas devem serconsideradas em caso de infecções graves, com risco de vida, devidas amicroorganismos como a Pseudomonas aeruginosa. Uma vez que há incompatibilidadefísica, os dois fármacos devem ser administrados separadamente nas dosesrecomendadas.

Instruções posológicas especiais:
Meningite:
Na meningite bacteriana em bebés e crianças, o tratamento começa com doses de 100mg/kg (até um máximo de 4 g), uma vez por dia. Assim que o microorganismo causaltenha sido identificado e a sua sensibilidade determinada, a posologia pode ser reduzidade acordo com os dados encontrados. A seguinte duração do tratamento mostrou sereficaz:

Neisseria meningitidis 4 dias
Haemophilus influenzae 6 dias
Streptococcus pneumoniae
7 dias

Borreliose de Lyme:
Crianças e adultos ? 50 mg/kg até um máximo de 2 g, uma vez por dia, durante 14 dias.

Gonorreia (estirpes produtoras e não produtoras de penicilase):
Para o tratamento da gonorreia, recomenda-se um dose única de 250 mg d Ceftriaxonapor via IM.

Infecções do ouvido (otite média aguda na criança e no lactente):

No tratamento de determinadas otites médias agudas na criança e no lactente,nomeadamente caso tenha ocorrido falência do tratamento anterior ou naimpossibilidade de garantir um tratamento adequado por via oral, recomenda-se aseguinte posologia:

-no caso de falência da terapêutica anterior: 50 mg/kg/dia, durante três dias.
-em alternativa aos tratamentos por via oral: 50 mg/kg numa única injecção.

A falência do tratamento anterior (com duração do tratamento de pelo menos 72 horas),
é definida pela persistência, reaparecimento ou agravamento da sintomatologia ou aindapelo aparecimento de otorreia. Esta situação exige comprovação bacteriológica porparacentese ou por colheita de otorreia.

Excepcionalmente no lactente com menos de 30 meses e na impossibilidade deassegurar um tratamento adequado por via oral, recomenda-se o tratamento da otitemédia aguda com Ceftriaxona Labesfal, como terapêutica de primeira linha,especialmente em caso de otite média aguda que se suspeite ser devida a pneumococos,nas regiões de forte prevalência de resistência do pneumococo à penicilina.

Volume de solução de ceftriaxona a injectar por via intramuscular (IM), em função dopeso da criança, para uma dose de 50 mg/kg/dia (frasco para injectáveis de 500 mg):
Volume a injectar para uma dose de 50
Peso da criança ou do lactente
mg/kg/dia
Frasco para injectáveis de 500 mg
5 kg
1,0 ml
6 kg
1,2 ml
7 kg
1,4 ml
8 kg
1,6 ml
9 kg
1,8 ml
10 kg
2,0 ml

Insuficiência renal e hepática:
Em doentes com função renal diminuída não existe necessidade de reduzir a posologiade Ceftriaxona Labesfal, desde que a função hepática esteja normal. Apenas em casosde insuficiência renal pré-terminal (clearance da creatinina <10ml/min) a posologia de

Ceftriaxona Labesfal não deve exceder 2 g/dia. Em doentes com doença hepática, não énecessário reduzir a posologia, desde que a função renal esteja normal.
Em doentes com insuficiência hepática e renal graves, as concentrações plasmáticas daceftriaxona devem ser determinadas a intervalos regulares e, se necessário, deve serfeito o ajuste da dose.

Em doentes submetidos a hemodiálise, não é necessária uma dose adicional de
Ceftriaxona Labesfal após a hemodiálise. No entanto, as concentrações plasmáticasdevem ser monitorizadas para determinar se há necessidade de ajuste de dose, uma vezque a taxa de eliminação nestes doentes pode estar alterada.

Modo e via de administração:
Consultar o ponto 6.6 Instruções de Utilização e Manipulação para informação sobre apreparação das soluções.

-Injecção intramuscular:
Após reconstituição da solução, esta deve ser injectada num músculo largo.
Recomenda-se não injectar mais do que 1 g no mesmo local.

A solução de lidocaína NÃO deve NUNCA ser administrada por via intravenosa.

Não é aconselhável a administração intramuscular de ceftriaxona em recém nascidos ecrianças durante o 1º ano de vida.

-Injecção intravenosa:
A administração intravenosa deve fazer-se durante 2 a 4 minutos.

-Perfusão intravenosa:
A perfusão deve ser administrada durante, pelo menos, 30 minutos.

4.3 Contra-indicações

Ceftriaxona Labesfal está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida
às cefalosporinas ou a qualquer um dos excipientes das formulações. Em caso dehipersensibilidade à penicilina, deverá ser considerada a possibilidade de reacçõesalérgicas cruzadas.

As soluções de lidocaína, para administração intramuscular, não devem ser utilizadas nocaso de perturbações na condução cardíaca ou em caso de insuficiência cardíaca agudadescompensada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como outras cefalosporinas, a possibilidade de choque anafiláctico não pode serexcluída, mesmo que a história do doente seja bem conhecida.

A colite pseudomembranosa foi relatada com quase todos os antibióticos, incluindo aceftriaxona. Por isso, é importante considerar este diagnóstico em doentes queapresentem diarreia subsequente à administração de antibióticos.

Tal como com outros antibióticos, podem ocorrer super-infecções por microorganismosnão sensíveis.

Em ecografias da vesícula biliar foram detectadas sombras (as quais foram confundidascom cálculos biliares) normalmente após doses mais elevadas do que a dose padrãorecomendada. Estas sombras são, no entanto, precipitados de sal de cálcio deceftriaxona que desaparecem com a conclusão ou suspensão do tratamento com
Ceftriaxona Labesfal e só raramente apresentaram sintomatologia. Em casossintomáticos, aconselha-se um tratamento conservador, não cirúrgico. Nos casossintomáticos, a suspensão do tratamento com Ceftriaxona Labesfal deve ser deixada aocritério do médico.

A segurança e eficácia de Ceftriaxona Labesfal em recém-nascidos, lactente e criançasencontram-se estabelecidas para as doses descritas no ponto 4.2. Posologia e Modo deadministração. Os estudos efectuados mostram que a ceftriaxona, tal como outrascefalosporinas, pode deslocar a bilirrubina da sua ligação à albumina sérica.

Deve portanto, ter-se cuidado quando se considera o tratamento com Ceftriaxona
Labesfal em recém-nascidos com hiperbilirrubinemia. Ceftriaxona Labesfal não deveser administrado a recém-nascidos (especialmente prematuros) em risco dedesenvolverem encefalopatia bilirrubinémica.
Em tratamento prolongado devem ser realizadas análises sanguíneas periodicamente.

Ceftriaxona Labesfal contém aproximadamente 83 mg (3,6 mEq) de sódio por grama deceftriaxona. Deve ter-se precaução nos doentes cuja dieta tem um conteúdo em sódiocontrolado.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Até ao presente, não se observou a diminuição da função renal pela administraçãosimultânea de doses elevadas de Ceftriaxona Labesfal e diuréticos muito potentes (ex.furosemida). Não existe evidência de que Ceftriaxona Labesfal aumente a toxicidaderenal dos aminoglicosidos.

Num estudo farmacocinético de interacção medicamentosa, realizado em voluntáriossaudáveis, não se observou interacção entre a ceftriaxona e a azitromicina.

Em estudos comparativos entre a ceftriaxona (associada a outros medicamentos) e oertapenem, a ceftriaxona não alterou significativamente o perfil de acontecimentosadversos do ertapenem.

Num estudo in vitro, foram observados efeitos antagonistas com a combinação decloranfenicol e ceftriaxona.

Como muitas outras classes de antibióticos, as cefalosporinas suprimem a floraintestinal, com consequente redução da circulação entero-hepática dos metabolitos dosestrogénios. No âmbito de ensaios clínicos controlados, não foram relatadas interacçõessignificativas entre os antibióticos e os contraceptivos hormonais. No entanto,

recomenda-se a utilização de medidas complementares de contracepção não hormonal,durante o tratamento com Ceftriaxona Labesfal.

Não houve evidência de qualquer efeito semelhante ao do dissulfiram devido à ingestãode álcool após a administração de Ceftriaxona Labesfal. A ceftriaxona não possui, nasua constituição, o núcleo N-metiltiotetrazole associado com a possível intolerância aoetanol e problemas de hemorragia de outras cefalosporinas. A eliminação de
Ceftriaxona não é alterada pelo probenecide.

A eliminação de Ceftriaxona Labesfal não é alterada pelo probenecide.

Em doentes tratados com Ceftriaxona Labesfal, o teste de Coombs pode, raramente, darfalsos positivos. Ceftriaxona Labesfal, como outros antibióticos, pode resultar num falsopositivo nos testes da galactosemia.

Da mesma forma, os métodos não enzimáticos para determinação da glucose na urinapodem dar resultados falsos-positivos. Por esta razão, a determinação da glucose naurina durante o tratamento com Ceftriaxona Labesfal deve ser feita por métodoenzimático.

4.6 Gravidez e aleitamento

A ceftriaxona atravessa a barreira placentária. Não foi estabelecida a segurança do usode Ceftriaxona Labesfal durante a gravidez humana.
A ceftriaxona é excretada em baixas concentrações no leite materno, pelo que énecessário cuidado quando se administra Ceftriaxona Labesfal a lactantes.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existe evidência de que a ceftriaxona exerça influência sobre a capacidade deconcentração e de reacção. No entanto, deve ter-se precaução na condução ou utilizaçãode máquinas uma vez que a ceftriaxona pode provocar diminuição da pressão arterial outonturas, como efeitos secundários.

4.8 Efeitos indesejáveis

Durante o uso de Ceftriaxona Labesfal, observaram-se os seguintes efeitos indesejáveis,os quais foram reversíveis, quer espontaneamente, quer após a suspensão do tratamento:

Infecções e infestações
Raramente foram reportados casos de micose genital.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Cerca de 2% dos casos reportados foram: eosinofilia, leucopenia, neutropenia,granulocitopenia, anemia hemolítica e trombocitopenia. Foram relatados casos isoladosde agranulocitose (<500 /mm3), a maior parte dos quais após 10 dias de tratamento eapós doses totais de 20 g ou mais.

Doenças do sistema imunitário

Raramente foram reportados casos de reacções anafiláticas ou anafilatóides.

Perturbações do foro psiquiátrico
Raramente foram reportados casos de cefaleia e vertigens.

Doenças gastrointestinais
Cerca de 2% dos casos relatados foram: fezes moles ou diarreia, náuseas, vómitos,estomatite e glossite.
Muito raramente reportaram-se casos de colite pseudomembranosa (maioritariamenteprovocada por Clostridium difficile) e pancreatite (possivelmente causada pelaobstrução do ducto biliar).

Afecções hepatobiliares
Raramente foram reportados casos de aumento das enzimas hepáticas e precipitação desal de cálcio de ceftriaxona na vesícula biliar.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Exantema, urticária, dermatite alérgica, prurido, edema, tremores e febre foramreportados em cerca de 1% dos casos.
Foram relatados casos isolados de reacções adversas cutâneas graves (eritemamultiforme, síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell/ necrólise epidérmicatóxica).

Doenças renais e urinárias
Raramente foram reportados casos de aumento da creatinina sérica e oligúria.
Registaram-se casos muito raros de precipitação renal, principalmente em crianças comidade superior a 3 anos que foram tratadas com doses diárias elevadas (ou seja, ??80mg/kg/dia) ou com doses totais que excederam 10 g e que apresentavam outros factoresde risco (ex. restrição de fluidos, acamados, etc.). Esta ocorrência pode ser sintomáticaou assintomática, podendo conduzir a insuficiência renal, sendo reversível após asuspensão do tratamento com Ceftriaxona Labesfal.

Perturbações gerais e alterações no local da administração
Reportaram-se raramente casos de flebite e dor no local da injecção, após administraçãointravenosa. Estes acontecimentos podem ser minimizados através de uma injecçãolenta do fármaco (2 a 4 minutos).

A injecção intramuscular sem solução de lidocaína é dolorosa.

4.9 Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, a hemodiálise ou a diálise peritoneal não diminuem aconcentração do fármaco. Não existe antídoto específico. O tratamento dasobredosagem deve ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.2.3. Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos.
Cefalosporinas. Cefalosporinas de 3.ª geração.
Código ATC: J01DD04

Mecanismo de acção
A actividade bactericida de ceftriaxona resulta da inibição da síntese da parede celularda bactéria. A ceftriaxona tem actividade in vitro sobre uma vasta gama demicroorganismos Gram-negativos e Gram-positivos. A ceftriaxona é muito estável àmaioria das ?-lactamases, penicilinases e cefalosporinases, de bactérias Gram-positivase Gram-negativas.

Mecanismo de resistência
A ceftriaxona é estável a um conjunto alargado de bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas produtoras de beta-lactamases, incluindo as que são capazes de hidrolisarderivados da penicilina de gerações recentes e outras cefalosporinas. A resistência àceftriaxona deve-se sobretudo à produção de enzimas que hidrolisam as beta-lactamases
(incluindo carbapenemases e algumas beta-lactamases de largo espectro – ESBLS)especialmente em organismos Gram-negativos. Em organismos Gram-negativos, como
S. aureus e S. pneumoniae a resistência deve-se principalmente a alterações da paredecelular. Para além das cefalosporinas de administração parentérica de última geração,geralmente não se observa resistência cruzada a outras classes.

Limites inibitórios
As Concentrações Inibitórias Mínimas (CIM) actualmente utilizadas para interpretar osdados de sensibilidade da ceftriaxona, são apresentadas em seguida. A tabela seguinteapresenta dados do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, ex-National
Committee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS). Os valores estão definidos emmg/l (teste da CIM) ou mm (teste de difusão com disco), utilizando uma concentraçãode fármaco de 30 mg/l.
National Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS) (M100-S15) ? Janeiro 2005

Moderadamente
Sensíveis
Resistentes
sensíveis
Enterobacteriaceae, P. aeruginosa
? 8
16-32
? 6 4
e outras non-Enterobacteriaceae,
Disco: <13
Disco: 14 – 20
Disco:> 21
Staphylococcus spp.
Haemophilus spp.
? 2
– – Disco:> 26
Neisseria spp.
? 0,25
– – Disco:> 35
Streptococcus pneumoniae *
? 0,5
1
? 2
Outros Streptococcus spp.**
Beta strep
– – ? 0,5

Disco:= 2 4

Grupo viridans:
Grupo viridans:
Grupo viridans:
? 1
2
= 4

Disco: = 27
Disco: 25-26
Disco: ? 24
* Limites inibitórios para S. pneumoniae (NCCLS M100-S15, Janeiro de 2005), definidoscomo ?1 (Sensíveis), 2 (Moderadamente sensíveis) e ?4 (Resistentes) para estirpes não-
meningocócicas e <0,5 (Sensíveis), 1 (Moderadamente sensíveis) e=2 (Resistentes) paraestirpes meningocócicas.
** Limites inibitórios para o grupo Streptococcus viridans (NCCLS M100-S15, Janeiro de
2005) definidos como <1 (Sensíveis), 2 (Moderadamente sensíveis) e >4 (Resistentes).

Sensibilidade microbiológica
Estudos internacionais de vigilância da sensibilidade aos antibióticos, utilizando oslimites inibitórios revistos do NCCLS, indicam que as taxas de resistência à ceftriaxonasão baixas entre S. pneumoniae (0,6 %; n=8882), incluindo estirpes multiresistentes
(<4,5%, n=21605).

Valores de resistência à ceftriaxona ligeiramente mais elevados (1,0 % a 1,5%) entre S.pneumoniae foram relatados em vários estudos de vigilância internacionais. Aceftriaxona mantém-se muito activa contra outros organismos frequentementeresponsáveis pela infecção das vias respiratórias, apresentando valores de CIM90 de
0,5-1 mg/l para a Moraxella catarrhalis e 0,008-0,06 mg/l para Haemophilus influenzae.

Em doentes internados em unidades de cuidados intensivos na Europa, os isolados deestreptococus beta-hemolíticos não demonstraram resistência à ceftriaxona e os deestafilococus susceptíveis à meticilina, apresentaram valores de resistência <0,4 %. Ogrupo Streptococcus viridans apresentou taxas de resistência que variaram entre 2,5% e
18,2% e o das enterobactérias entre 0% e 15%. As espécies mais resistentes testadasforam as espécies Acinetobacter (11,5% – 72,6%) e Pseudomonas aeruginosa (7,8%-
70,4%).

As taxas de resistência à ceftriaxona mantiveram-se praticamente inalteradas, durante os
últimos anos, para a maioria das espécies nas diferentes regiões geográficas. Aceftriaxona mantem-se altamente eficaz contra as espécies indicadas na tabela 1,incluindo Neisseria meningitidis (0% resistência), N. gonorrhoeae (<2%), bacilos
Gram-negativos (<28%) e Salmonella spp. não-tifóide (<3%).

O aparecimento de casos isolados de resistência a cefalosporinas de terceira geração foiatribuído, pelo menos em parte, a uma elevada prevalência de bactérias produtoras debeta-lactamases de largo espectro entre organismos Gram-negativos, particularmenteenterobactérias.

Entre os anaeróbios, a ceftriaxona foi eficaz apenas contra estirpes beta-lactamasesnegativas.
Tabela 1

Gram-positivos aeróbios
Staphylococcus aureus (sensíveis à meticilina)
Estafilococus coagulase negativa
Streptococcus pyogenes (b-hemolítico, grupo A)
Streptococcus agalactiae (b-hemolítico, grupo B)
Streptococci b-hemolíticos (grupo não A, não B)
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae
Nota: os Staphylococcus spp. resistentes à meticilina, são resistentes às cefalosporinas,incluindo a ceftriaxona. Em geral, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e
Listeria monocytogenes são resistentes.

Gram-negativos aeróbios
Acinetobacter lwoffi
Moraxella spp. (outras)
Acinetobacter anitratus (maioritariamente A. baumanii) *
Morganella morganii
Aeromonas hydrophila
Neisseria gonorrhoea
Alcaligenes faecalis
Neisseria meningitidis
Alcaligenes odorans
Pasteurella multocida
Bactérias do tipo alcaligenes
Plesiomonas shigelloides
Borrelia burgdorferi
Proteus mirabilis
Capnocytophaga spp.
Proteus penneri*
Citrobacter diversus (incluindo C. amalonaticus)
Proteus vulgaris*
Citrobacter freundii*
Pseudomonas fluorescens*
Escherichia coli
Pseudomonas spp. (outras) *
Enterobacter aerogenes*
Providentia rettgeri*
Enterobacter cloacae*
Providentia spp. (outras)
Enterobacter spp. (outros) *
Salmonella typhi
Haemophilus ducreyi
Salmonella spp. (não-tifóide)
Haemophilus influenzae
Serratia marcescens*
Haemophilus parainfluenzae
Serratia spp.(outras) *
Hafnia alvei
Shigella spp.
Klebsiella oxytoca
Vibrio spp.
Klebsiella pneumoniae**
Yersinia enterocolitica
Moraxella catarrhalis (antes Branhamella catarrhalis)
Yersinia spp (outras)
Moraxella osloensis
* Alguns isolados destas espécies são resistentes à ceftriaxona, principalmente devido àprodução de ?-lactamases codificadas cromossomicamente.
** Alguns isolados destas espécies são resistentes à ceftriaxona devido à produção de ?-
lactamases de largo espectro, mediadas por plasmídeos.

Muitas das estirpes dos microrganismos acima mencionados que apresentam resistênciamúltipla a outros antibióticos, por ex. às aminopenicilinas e ureidopenicilinas,aminoglicosidos e cefalosporinas de 1ª e 2ª geração, são sensíveis à ceftriaxona. In vitroe em estudos no animal o Treponema pallidum demonstrou ser sensível à ceftriaxona. Ainvestigação clínica indica que a sífilis primária e secundária responde bem àterapêutica com ceftriaxona. A Borrelia burdgorferi pode também ser classificada comomuito sensível à ceftriaxona de acordo com os dados disponíveis, quer in vitro, quer in

vivo. Com algumas excepções, os isolados clínicos de Pseudomonas aeruginosa sãoresistentes à ceftriaxona.

Microoganismos anaeróbios
Bacteroides spp.(sensíveis à bílis) *
Clostridium spp. (excluindo o grupo C. difficile)
Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium spp. (outros)
Gaffkia anaerobica (anteriormente, Peptococcus)
Peptostreptococcus spp.
* Alguns isolados desta espécie são resistentes à ceftriaxona devido à produção de ?-
lactamases.

Muitas estirpes de Bacteroides spp. produtoras de ?-lactamase (nomeadamente B.fragilis) são resistentes. O Clostridium difficile é resistente.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da ceftriaxona é não linear e todos os parâmetros farmacocinéticosbásicos, excepto a semi-vida de eliminação, são dependentes da dose quando baseadosna quantidade total de fármaco.

Absorção
A concentração plasmática máxima obtida com a administração de uma dose única de
1g IM é de cerca de 81 mg/l, sendo atingida 2-3 horas após a administração. A área soba curva da concentração plasmática vs tempo, após administração IM. é equivalente àobtida após a administração IV de uma dose equivalente, o que indica que abiodisponibilidade da ceftriaxona administrada por via intramuscular é de 100%.

Distribuição
O volume de distribuição da ceftriaxona é de 7-12 litros. A ceftriaxona mostrou umaexcelente penetração nos tecidos e fluidos corporais após a administração de uma dosede 1 a 2g; em mais de 60 tecidos ou fluidos corporais, incluindo pulmões, coração, viasbiliares e fígado, amígdalas, ouvido médio e mucos nasal, osso, bem como fluídoscéfalo-raquidiano, pleural, prostático e sinovial, são detectáveis, durante mais de 24horas, concentrações bastantes superiores à concentração mínima inibitória para amaioria dos germes patogénicos, responsáveis por infecções.

Em administração intravenosa, a ceftriaxona difunde-se rapidamente no fluídointersticial, onde concentrações bactericidas face a organismos susceptíveis se mantêmpor 24 horas (ver figura).
Concentrações após 1 g de ceftriaxona (mg/l)

?——? Concentrações séricas
?____? Concentrações no líquidointersticial (modelo da bolhacutânea)

Ligação às proteínas plasmáticas
A ceftriaxona liga-se reversivelmente à albumina e a ligação diminui com o aumento deconcentração; por exemplo, uma ligação de 95% com concentrações plasmáticas deceftriaxona <100mg/l diminui para 85% com concentrações plasmáticas de ceftriaxonade 300 mg/l. Devido à menor concentração de albumina no fluido intersticial, aproporção de ceftriaxona livre é aí correspondentemente mais elevada do que noplasma.

Penetração em determinados tecidos
A ceftriaxona penetra nas meninges inflamadas de recém-nascidos, lactentes e crianças.
Vinte e quatro horas após a injecção IV de Ceftriaxona Labesfal em doses de 50-
100mg/kg (respectivamente recém-nascidos e lactentes), as concentrações deceftriaxona excedem 1,4 mg/l no líquido céfalo-raquidiano. A concentração máxima no
LCR é alcançada cerca de 4 horas após a injecção IV, tendo um valor médio de 18 mg/l.
A concentração média de ceftriaxona no LCR é de 17% da concentração plasmática nosdoentes com meningite bacteriana e de 4% da concentração plasmática nos doentes commeningite asséptica. Noas adultos com meningite, a administração de 50 mg/kg conduz,em 2-24 horas, a concentrações no LCR várias vezes superiores às concentraçõesmínimas inibitórias necessárias para os germes patogénicos da meningite, mais comuns.
A ceftriaxona atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno empequenas concentrações.

Metabolismo
A ceftriaxona não é metabolizada sistematicamente sendo, no entanto, convertida emmetabolitos inactivos pela flora intestinal.

Eliminação
A clearance plasmática total é de 10-22 ml/min.
A clearance renal é de 5-12 ml/min.
50-60% da ceftriaxona é excretada na urina sob a forma inalterada, enquanto que 40-
50% é excretada na bílis sob a forma inalterada. A semi-vida de eliminação nos adultos
é de cerca de 8 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais
Nos recém-nascidos, 70% da dose administrada é recuperada na urina. Em lactentescom menos de 8 dias e em idosos com mais de 75 anos, a semi-vida média deeliminação é, geralmente, 2 a 3 vezes superior à dos adultos jovens.

Em doentes com disfunção hepática ou renal, a farmacocinética da ceftriaxona é apenasminimamente alterada e a semi-vida de eliminação aumenta apenas ligeiramente. Se sóa função renal se encontrar diminuída, a eliminação biliar da ceftriaxona aumenta; se afunção hepática se encontrar diminuída, a eliminação renal da ceftriaxona aumenta.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A administração repetida em animais revelou os conhecidos efeitos indesejáveisreversíveis das cefalosporinas de 3ª geração administradas em doses elevadas por viaparentérica (ex: alteração dos parâmetros laboratoriais, alterações intestinais e um certograu de nefrotoxicidade). Um efeito indesejável específico da ceftriaxona consiste naformação de cálculos biliares na vesícula de cães e, em menor extensão também demacacos.
Os estudos de reprodução no animal não evidenciaram embriotoxicidade,fetotoxicidade, teratogenicidade ou efeitos adversos na fertilidade masculina oufeminina, no parto ou no desenvolvimento peri e pós-natal. Nos primatas não foiobservada embriotoxicidade, nem teratogenicidade. A ceftriaxona não apresentaactividade mutagénica nem antigénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ampola de solvente para injecção IM: cloridrato de lidocaína e água para preparaçõesinjectáveis.
Ampola de solvente para injecção IV: água para preparações injectáveis.

1ml de solvente para administração IM contém 10,66 mg de cloridrato de lidocaínamonohidratada, equivalente a 10,0 mg de cloridrato de lidocaína anidra.

6.2 Incompatibilidades:

Ceftriaxona Labesfal não deve ser adicionada a soluções contendo cálcio, tais como osoluto de Hartmann ou o soluto de Ringer. Baseados nos estudos efectuados, aceftriaxona é incompatível com amsacrina, vancomicina e fluconazol eaminoglicosidos.

6.3 Prazo de validade:

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação:

Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente:

O pó estéril é acondicionado em frasco para injectáveis de vidro tipo II, fechado comrolha de borracha e cápsula de alumínio.

O solvente é acondicionado em ampola de vidro tipo I, incolor com capacidadeindicada.
Nas embalagens para injecção IV de 50 unidades, o solvente água para preparaçõesinjectáveis é acondicionado em ampola de vidro tipo I incolor ou ampola de polietileno,com capacidade indicada.

Embalagens para injecção IV:
-Ceftriaxona Labesfal 500 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IV)
1, 2 ou 4 frascos para injectáveis com substância activa seca equivalente a 1000 mg deceftriaxona, acompanhado por 1, 2 ou 4 ampolas de solvente (5 ml de água parainjectáveis).
-Ceftriaxona Labesfal 1000 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IV)
1, 2, 4 ou 50 frascos para injectáveis com substância activa seca equivalente a 1000 mgde ceftriaxona, acompanhado por 1, 2, 4, 50 ampolas de solvente (10 ml de água parainjectáveis).

Embalagens para injecção IM:
-Ceftriaxona Labesfal 500 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IM)
1, 2 ou 4 frascos para injectáveis com substância activa seca equivalente a 500 mg deceftriaxona, acompanhado por 1, 2 ou 4 ampolas de solvente (2 ml de solução decloridrato de lidocaína a 1%).
-Ceftriaxona Labesfal 1000 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IM)
1, 2 ou 4 frascos para injectáveis com substância activa seca equivalente a 1000 mg deceftriaxona, acompanhado por 1, 2 ou 4 ampolas de solvente (3,5 ml de solução decloridrato de lidocaína a 1%).

Embalagens para perfusão IV:
-Ceftriaxona Labesfal 2000 mg Pó para Solução para Perfusão
1, 2 ou 4 frascos para injectáveis com substância activa seca equivalente a 2000 mg deceftriaxona.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

-Preparação da solução para injecção intramuscular:
Para a preparação da injecção IM, Ceftriaxona Labesfal 500 mg deve ser dissolvido como conteúdo da ampola que acompanha o frasco para injectáveis – 2 ml de solução decloridrato de lidocaína a 1%; Ceftriaxona Labesfal 1000 mg deve ser dissolvido naampola que acompanha o frasco para injectáveis – 3,5 ml de cloridrato de lidocaína a
1%.

-Preparação da solução para injecção intravenosa:
Para a preparação da injecção IV, Ceftriaxona Labesfal 500 mg deve ser dissolvido como conteúdo da ampola que acompanha o frasco para injectáveis – 5 ml de água estérilpara injectáveis; Ceftriaxona Labesfal 1000 mg deve ser dissolvido com o conteúdo daampola que acompanha o frasco para injectáveis – 10 ml de água estéril para injectáveis.

-Perfusão intravenosa:
Para a administração intravenosa por perfusão IV, Ceftriaxona Labesfal 2000 mg deveser dissolvido em 40 ml de uma das seguintes soluções de perfusão, sem cálcio: cloreto

de sódio 0,9%, cloreto de sódio 0,45% + dextrose 2,5%, dextrose 5%, dextrose 10%,dextrano 6% em dextrose 5%, hidroxietilamido 6-10%, água para injectáveis.

As soluções de Ceftriaxona Labesfal não devem ser misturadas com soluções contendooutros antibióticos ou soluções que não sejam as acima mencionadas, devido àpossibilidade de incompatibilidade.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

LABESFAL – Laboratórios Almiro, S.A.
3465-051 Campo de Besteiros
Portugal.

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ceftriaxona Labesfal 500 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IM)
Nº de registo: 2675692 – Frasco para injectáveis – 1 unidade(s) – 2 ml
Nº de registo: 4625091 – Frasco para injectáveis – 4 unidade(s) – 2 ml
Nº de registo: 4624995 – Frasco para injectáveis – 2 unidade(s) – 2 ml

Ceftriaxona Labesfal 1000 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IM)
Nº de registo: 2675791 – Frasco para injectáveis – 1 unidade(s) – 3.5 ml
Nº de registo: 4625398 – Frasco para injectáveis – 2 unidade(s) – 3.5 ml
Nº de registo: 4625497 – Frasco para injectáveis – 4 unidade(s) – 3.5 ml

Ceftriaxona Labesfal 500 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IV)
Nº de registo: 2675890 – Frasco para injectáveis – 1 unidade(s) – 5 ml (ampola de vidro)
Nº de registo: 4625190 – Frasco para injectáveis – 2 unidade(s) – 5 ml (ampolas devidro)
Nº de registo: 4625299 – Frasco para injectáveis – 4 unidade(s) – 5 ml (ampolas devidro)
Nº de registo: 5151733 – Frasco para injectáveis – 50 unidade(s) – 5 ml (ampolas devidro) (embalagem hospitalar)
Nº de registo: 5167036 – Frasco para injectáveis – 50 unidade(s) – 5 ml (ampolas depolietileno) (embalagem hospitalar)

Ceftriaxona Labesfal 1000 mg Pó e Solvente para Solução Injectável (IV)
Nº de registo: 2675999 – Frasco para injectáveis – 1 unidade(s) – 10 ml (ampola devidro)
Nº de registo: 4625596 – Frasco para injectáveis – 2 unidade(s) – 10 ml (ampolas devidro)
Nº de registo: 4625695 – Frasco para injectáveis – 4 unidade(s) – 10 ml (ampolas devidro)
Nº de registo: 5127857- Frasco para injectáveis – 50 unidade (s) – 10 ml (ampolas devidro) (embalagem hospitalar)
Nº de registo: 5167044 – Frasco para injectáveis – 50 unidade(s) – 10 ml (ampolas depolietileno) (embalagem hospitalar)

Ceftriaxona Labesfal 2000 mg Pó para Solução para Perfusão

Nº de registo: 2676096 – Frasco para injectáveis – 1 unidade(s)
Nº de registo: 4625794 – Frasco para injectáveis – 2 unidade(s)
Nº de registo: 4625893 – Frasco para injectáveis – 4 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

-Data da primeira autorização: 12 de Dezembro de 1996.
-Data da última renovação: 12 de Dezembro de 2001.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO