RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. Denominação do medicamento
DaunoXome 2 mg/ml, concentrado para solução para perfusão
2. Composição qualitativa e quantitativa
Daunorrubicina presente como sal citrato, equivalente a daunorrubicina base, 2 mg/ml,encapsulada em liposomas.
Cada frasco para injectáveis de dose única de DaunoXome contém 50 mg de daunorrubicina base.
Para excipientes, ver 6.1.
3. Forma farmacêutica
Concentrado para solução para perfusão.
Cada frasco para injectáveis contém uma dispersão lipossómica vermelha translúcida sempartículas visíveis.
4. Informações clínicas
4.1 Indicações terapêuticas
DaunoXome está indicado para o tratamento do Sarcoma de Kaposi relacionado com SIDA emdoentes com uma baixa contagem de células CD4 (< 200 células/mm3) e com doençamucocutânea disseminada ou visceral, extensa.
DaunoXome não deve ser utilizado para tratar o Sarcoma de Kaposi relacionado com Sida noscasos em que este possa ser eficazmente tratado com terapêutica local.
4.2 Posologia e modo de administração
DaunoXome deve ser administrado por perfusão intravenosa. Em doentes com Sarcoma de
Kaposi relacionado com SIDA, a dose inicial recomendada de DaunoXome é de 40 mg/m2 deduas em duas semanas. A posologia de DaunoXome deve ser ajustada a cada doente. Aterapêutica deve ser mantida enquanto for possível controlar a doença.
DaunoXome deve ser diluído com dextrose a 5% para perfusão antes da administração. Aconcentração recomendada após diluição é entre 0,2 mg e 1 mg de daunorrubicina/ml de solução.
DaunoXome deve ser administrado por via intravenosa durante um período mínimo de
30-60 minutos (ver também Secções 6.2, 6.3 e 6.6).
DaunoXome não pode ser administrado por via intramuscular ou subcutânea nem injectado embólus.
DaunoXome é uma preparação lipossómica e não deve ser utilizada alternadamente com adaunorrubicina convencional.
Doentes pediátricos: DaunoXome não está recomendado para utilização em crianças com idadeinferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
Idosos: A segurança e efectividade de DaunoXome em doentes com idade superior a 65 anos nãoforam estabelecidas. A cardiotoxicidade pode ser mais frequente nos idosos (ver Secção 4.4).
Insuficiência hepática e insuficiência renal:
DaunoXome não foi estudado em doentes com insuficiência hepática ou renal, por conseguinte
DaunoXome não é recomendado nestas situações.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade a DaunoXome, a qualquer um dos seus excipientes ou a outrasantraciclinas/antracenodionas.
Aleitamento.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Cardiotoxicidade
DaunoXome e outras antraciclinas podem causar cardiotoxicidade, particularmente insuficiênciacardíaca congestiva devido a cardiomiopatia. O início dos sintomas pode ser repentino e pode nãoocorrer até semanas ou meses após descontinuação da terapêutica. A lesão cardíaca pode serirreversível e têm sido descritos casos raros de fatalidade, normalmente em doentes com factoresde risco.
O risco de cardiotoxicidade aumenta com a dose total cumulativa de antraciclinas. Porconseguinte, deve tomar-se precaução em doentes previamente tratados com antraciclinas, ounaqueles com terapêutica prévia (ou concomitante) com outros compostos cardiotóxicos taiscomo 5-fluorouracilo (5-FU).
O risco de cardiotoxicidade parece ser superior em indivíduos com doença cardiovascularpreexistente, história de irradiação do mediastino e em idosos. Por conseguinte, deve tomar-seprecaução quando se administra DaunoXome a estes doentes. DaunoXome deve apenas seradministrado a doentes com doença cardiovascular quando o benefício exceder os riscos.
A experiência em doentes tratados com uma dose elevada de DaunoXome (superior a 60 mg/m2)para outras neoplasias que não Sarcoma de Kaposi indica que o risco de cardiotoxicidade podeser superior nestes doentes.
Monitorização cardíaca
A monitorização cuidadosa da função cardíaca é essencial em doentes tratados com DaunoXome.
A cardiomiopatia induzida pelas antraciclinas está normalmente associada a diminuição dafracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF), medida por ecocardiografia ou por MUGA
(Multiple Gated Acquisition) scan. A medição da LVEF constitui um método mais específicopara monitorização da função cardíaca do que o electrocardiograma (ECG).
Todos os doentes devem ser sujeitos a ECGs, ecocardiografia e medição da LVEF antes do inícioda terapêutica com DaunoXome. Estes exames devem ser repetidos regularmente durante otratamento. Além disso, em todos os doentes, a LVEF deve ser determinada quando seja atingidauma dose cumulativa de 320 mg/m2, e posteriormente a cada 160 mg/m2 adicionais, de modo aidentificar, numa fase inicial, quaisquer alterações na LVEF que possam indiciar cardiomiopatia,caso a terapêutica com DaunoXome seja continuada.
Em doentes com factores de risco para cardiotoxicidade com DaunoXome, ou naqueles emtratamento com uma dose elevada de DaunoXome por ciclo (ex. 120 mg/m2 ou superior), podemocorrer diminuições na função cardíaca com doses cumulativas de DaunoXome inferiores, porconseguinte deve considerar-se a determinação da LVEF após cada ciclo de tratamento e antes deser administrado qualquer DaunoXome adicional.
As alterações transitórias do ECG tais como a diminuição da amplitude da onda T, depressão dosegmento S-T e arritmias benignas não são consideradas indicações obrigatórias para a suspensãode DaunoXome. Uma diminuição da amplitude do complexo QRS é considerada mais indicativade toxicidade cardíaca.
Sempre que se suspeite de cardiomiopatia, e/ou a LVEF tenha diminuído significativamentequando comparada com os valores antes do tratamento (ex. declínio de 20%) e/ou se a LVEF forinferior ao que seria esperado (ex. < 45%), deve ponderar-se cuidadosamente o benefício demanter a terapêutica com o risco de se produzir lesão cardíaca irreversível.
Recomenda-se que o tratamento com DaunoXome seja interrompido caso surjam sinais clínicosde cardiotoxicidade.
Toxicidade hematológica
DaunoXome é um depressor da medula óssea. O efeito mais significativo é normalmenteneutropénia, a qual pode ser grave e resultar em febre e infecção. Também podem ocorrer anemiae trombocitopénia, mas são normalmente menos marcadas. A mielossupressão grave persistentepode resultar em sepsis, ou hemorragia. Deve proceder-se à contagem dos elementos figurados dosangue antes de cada administração e efectuar a monitorização, quando clinicamente relevante,durante a terapêutica com DaunoXome.
Os doentes devem ser cuidadosamente observados para detecção de evidência de infecçõesintercorrentes ou oportunistas.
A toxicidade hematológica pode requerer redução da dose de DaunoXome ou suspensão ouadiamento da terapêutica. O factor de crescimento G-CSF tem sido utilizado para controlar osdoentes com neutropénia.
Deve tomar-se precaução quando se associa DaunoXome com outros agentes supressores dafunção da medula óssea.
Reacções no local de injecção
Deve tomar-se cuidado para garantir que não há extravasamento de DaunoXome durante aadministração. A administração paravenosa resultou em eritema, dor e edema em torno do localde infiltração tecidular. Estas alterações são geralmente transitórias, resolvendo-se em 6 meses.
Contudo, pode ainda observar-se necrose tecidular localizada como uma possível consequênciade extravasamento.
Se ocorrerem quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento (ex. ardor, eritema), a perfusãodeve ser imediatamente interrompida e reiniciada noutra veia. Poderá ser inadequado tomarqualquer medida que possa causar a libertação do fármaco a partir do lipossoma (tais como,aplicação de gelo ou corticosteróides, instilação de antídotos locais, compressão local, etc.).
Reacções agudas associadas com a perfusão
Têm sido descritas reacções agudas relacionadas com a perfusão em doentes tratados com
DaunoXome. Os sintomas incluem tipicamente lombalgias, rubor, sensação de constrição torácicae dispneia. Estas reacções à perfusão podem ocorrer durante a primeira exposição do doente a
DaunoXome, ou durante a reexposição num doente que recebeu previamente DaunoXome sem aocorrência de qualquer incidente. As reacções relacionadas com a perfusão geralmente ocorremdurante os primeiros 10 minutos de perfusão e diminuem quando a perfusão é mais lenta ouinterrompida. Têm sido ainda descritas reacções alérgicas/anafiláticas agudas, algumas vezesassociadas com hipotensão.
Deve tomar-se precaução quando se utiliza DaunoXome concomitantemente com outros agentesmielossupressores ou cardiotóxicos (ver também Secção 4.5).
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os inibidores da protease e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa são inibidoresconhecidos do Citocromo P450 IIIA (CYP-3A) e podem ter ainda uma função na inibição dofármaco que transporta proteína, P-glicoproteína (P-gp). A daunorrubicina e outras antraciclinaspodem ser submetidas a metabolismo pelo CYP-3A e são substratos conhecidos de P-gp. Existeportanto uma possibilidade teórica de interacção entre DaunoXome e estes dois grupos de terapiaantiviral. No entanto, até à data, um único estudo indicou que não existe efeito de inibidoresproteicos ou inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa nas propriedadesfarmacocinéticas de DaunoXome. Dados limitados obtidos com um pequeno estudo, em que osdoentes foram tratados com e sem inibidores da protease, indica que não existem grandesalterações na toxicidade associada ao DaunoXome.
Deve tomar-se precaução quando se utiliza DaunoXome concomitantemente com outros agentesmielossupressores ou cardiotóxicos.
4.6 Gravidez e aleitamento
A substância activa de DaunoXome, daunorrubicina, demonstrou ser mutagénica, teratogénica ecarcinogénica em estudos experimentais in vitro e in vivo.
DaunoXome poderá provocar graves anomalias congénitas e não deve ser utilizado durante agravidez, a menos que tal seja claramente necessário e a mãe deve ser informada acerca do riscopara o feto.
As mulheres em risco de engravidar e os seus parceiros deverão utilizar um método contraceptivoeficaz durante o tratamento com DaunoXome, e até 24 semanas após descontinuação dotratamento com DaunoXome.
É contra-indicado o aleitamento durante o tratamento com DaunoXome.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos de DaunoXome sobre a capacidade de conduzir e utilizarmáquinas. No entanto, os doentes devem ser informados que foram descritas tonturas durante otratamento com DaunoXome.
4.8 Efeitos indesejáveis
As reacções adversas consideradas como no mínimo possivelmente relacionadas com otratamento com DaunoXome estão listadas abaixo, por classe de sistema de órgãos e frequênciaabsoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes ? 10%; frequentes ? 1% e < 10%;pouco frequentes ? 0,1% e < 1%; raros ? 0,01% e < 0,1%, muito raros < 0,01%.
Infecções e infestações
Muito frequentes: infecções
Pouco frequentes: sepsis, choque séptico (ver Secção 4.4)
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: depressão da medula óssea, agranulocitose, neutropénia, neutropénia febril,leucopénia, pancitopénia, trombocitopénia e anemia (ver Secção 4.4)
Doenças do sistema imunitário
Muito frequentes: reacções alérgicas
Raros: reacção anafilática
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: desidratação
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: depressão
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: cefaleias
Frequentes: tonturas
Cardiopatias (ver Secção 4.4)
Frequentes: diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda
Pouco frequentes: insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia
Raros: fibrilhação auricular, infarte do miocárdio
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: estomatite, ulceração das mucosas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Muito frequentes: alopécia
Raros: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (ver abaixo)
O síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé) foi descrito raramente emdoentes tratados com uma dose elevada de DaunoXome e citarabina para a leucemia. Estecaracteriza-se por edema, dor, parestesias e eritema das palmas das mãos e das plantas dos pés,que podem resultar em descamação da pele em alguns doentes. Pode ser necessária a redução dadose ou adiamento da dose seguinte como forma de resolver a situação.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes: reacções associadas à perfusão (incluindo lombalgias, rubor, sensação deconstrição torácica e dispneia) (ver Secção 4.4), astenia, fadiga, febre, arrepios
Frequentes: extravasamento no local de injecção, o qual pode resultar em eritema, dor e edema
(ver Secção 4.4)
4.9 Sobredosagem
Da experiência com as antraciclinas não lipossómicas, o principal efeito tóxico derivado de umasobredosagem parece ser a mielossupressão. Além disso, podem ocorrer efeitos secundários deuma forma mais pronunciada tais como a cardiomiopatia. Em caso de sobredosagem a função damedula óssea e a função cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizadas e administradaterapêutica apropriada para qualquer efeito secundário grave.
5.Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Código ATC L01DB02 Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico
O princípio activo de DaunoXome é a daunorrubicina que é um antibiótico antraciclínicocitotóxico, isolado do Streptomyces coeruleorubidus. Desconhece-se o exacto mecanismo daactividade anti-tumoral da daunorrubicina. De um modo geral, pensa-se que a inibição do ADN,
ARN e a síntese das proteínas seja responsável pela maioria dos efeitos citotóxicos. Este é,provavelmente, o resultado da intercalação da antraciclina entre os pares de bases adjacentes dadupla hélice do ADN, evitando assim a sua separação para replicação. A daunorrubicina tambémtem propriedades antibacterianas e imunossupressoras.
DaunoXome é uma preparação lipossómica de daunorrubicina formulada para prolongar o tempode circulação e para maximizar a selectividade da daunorrubicina para os tumores. Enquanto emcirculação, a formulação de DaunoXome ajuda a proteger a daunorrubicina encapsulada dadegradação química e enzimática, minimiza a ligação às proteínas, e geralmente dimuinui acaptação pelos tecidos normais (sistema não-reticuloendotelial).
A selectividade tumoral de DaunoXome foi demonstrada para tumores transplantados emanimais. O mecanismo específico pelo qual DaunoXome é capaz de libertar daunorrubicina nostumores sólidos, in situ, é desconhecido. Contudo, pensa-se que seja uma função do aumento dapermeabilidade da neovascularização do tumor a algumas partículas com a dimensão das de
DaunoXome. Uma vez dentro do tumor, as vesículas de DaunoXome entram nas células intactasdo tumor, após o que se verifica a ruptura do lipossoma, havendo libertação intracelular dadaunorrubicina livre. Os estudos de farmacocinética demonstraram que também havia níveismensuráveis de daunorrubicina livre no plasma, que podem ter um efeito anti-tumoral adicional.
Os resultados dos estudos terapêuticos in vivo no murganho, isto é, a actividade anti-tumoralmedida pelo aumento médio no tempo de sobrevivência e pela redução da dimensão do tumor,demonstraram que DaunoXome tinha maior eficácia quando comparado com a daunorrubicinaconvencional em doses óptimas. Não se realizaram ensaios clínicos comparativos entre adaunorrubicina lipossómica e a convencional.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após a administração de DaunoXome, a daunorrubicina está presente no plasma, ligada aoslipossomas ou sob a forma livre (ligada e não ligada às proteínas).
Os dados farmacocinéticos da daunorrubicina livre são escassos e também de certo mododeficientes dado que os métodos analíticos não fazem a distinção entre a daunorrubicina e odaunorrubicinol. Após a administração da daunorrubicina convencional (80 mg/m2) sob a formade injecção intravenosa em bólus, os níveis plasmáticos foram de, aproximadamente, 0,4 ±
0,6 µg/ml após 15 minutos. Os níveis caíram para valores inferiores a 0,1 µg/ml no prazo de 24-
36 horas. O volume de distribuição foi de 1055 ± 235 l; a daunorrubicina apresentou um elevadograu de ligação aos tecidos.
A depuração foi aproximadamente de 223 ml/min e a AUC foi de 10,3 µg.h/ml. A curva deconcentração plasmática-tempo mostrou um processo bifásico; a eliminação lenta éprovavelmente devida à lenta libertação dos locais de ligação aos tecidos. Uma quantidadepequena foi excretada pela urina; provavelmente a daunorrubicina é largamente excretada pelavia biliar.
DaunoXome foi administrado sob a forma de perfusão intravenosa durante 30 minutos em dosesque variaram entre 10 a 80 mg/m2. O aumento na AUC dos níveis totais de daunorrubicina forammais do que proporcionais em relação à dose. Os níveis máximos médios de daunorrubicina totalapós uma dose de 40 mg/m2 foi de 18 µg/ml (média 15-22 µg/ml). A depuração para os níveistotais foi de aproximadamente 10 ml/min (média 7-15). O volume de distribuição no estadoestacionário foi de cerca de 4 l (média 2-6 l). A semi-vida de eliminação média foi de 4 horas
(média 3-6 horas). Os níveis máximos de daunorrubicinol foram inferiores a 0,3 µg/ml após aadministração IV de 40 mg/m2 de DaunoXome.
A exposição expressa em AUC dos níveis de daunorrubicina total, após a administração de
80 mg/m2 de DaunoXome foi, aproximadamente, 36 vezes superior comparativamente àadministração de 80 mg/m2 de daunorrubicina convencional.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A daunorrubicina é mutagénica tanto in vitro como in vivo e é carcinogénica in vivo. Observou-
se uma elevada incidência de tumores mamários nos ratos tratados com daunorrubicina. Apesar
de não se terem realizado estudos com DaunoXome é muito provável que DaunoXome tenha umpotencial mutagénico semelhante.
Em experiências em ratos, DaunoXome e a daunorrubicina apresentaram alguma toxicidaderenal; contudo as lesões renais não estão documentadas na prática clínica com a daunorrubicina.
Em experiências com murganhos o efeito cardiotóxico de DaunoXome está documentado;contudo, na prática clínica DaunoXome provou ser menos cardiotóxico do que a daunorrubicina.
Em murganhos, doses IV únicas de DaunoXome não aumentaram a actividade mielossupressoraquando comparadas com doses equivalentes de daunorrubicina livre.
6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista dos excipientes
Lista dos excipientes
Lipossoma:
Estearato de colfosceril
Colesterol
Ácido cítrico
Tampão:
Sacarose
Glicina
Cloreto de cálcio di-hidratado
Ácido clorídrico
Hidróxido de sódio
Água para injectáveis
6.2 Incompatibilidades
DaunoXome pode apenas ser misturado com dextrose a 5% para perfusão. Caso DaunoXome sejamisturado com soro fisiológico pode ocorrer a agregação dos lipossomas. Misturas contendoagentes bacteriostáticos, tais como álcool benzílico ou outras moléculas semelhantes adetergentes, não devem ser utilizadas, dado que estes compostos podem provocar a ruptura dadupla camada dos lipossomas, causando a libertação prematura do princípio activo.
Não foram reportadas incompatibilidades de DaunoXome com outros fármacos. Contudo, sabe-seque o princípio activo daunorrubicina é fisicamente incompatível com a heparina sódica e com ofosfato de dexametasona quando misturados directamente. A mistura com qualquer um destesprodutos provoca a formação de um precipitado. Além disso, devido à instabilidade química daligação glicosídica da daunorrubicina, não se recomenda a sua mistura com meios altamentealcalinos (pH > 8,0).
6.3 Prazo de validade
O prazo de validade é de 12 meses quando conservado a 2-8 ºC.
A estabilidade físico-química tem sido demonstrada para o DaunoXome diluído com dextrose a
5%, ver quadro abaixo para pormenores.
De um ponto de vista microbiano, o DaunoXome diluído deve ser usado imediatamente. Se nãofor usado imediatamente, os períodos e condições de conservação anteriores à utilização são daresponsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 24 horas a 2-8 ºC para diluições dedextrose a 5%. Esta recomendação é feita, presumindo-se que foi feita a diluição em condiçõescontroladas e assepticamente válidas.
Diluente Proporção
de
Concentração final
Duração da
diluição, ml a ml de Daunorrubicina
Estabilidade
mg/ml
química a 25 ºC
1:2 1,0
24
horas
5% Dextrose
1:4 0,5
24
horas
1:8 0,25
6
horas
1:10
0,2
Não se recomenda
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (a 2-8 ºC). Não congelar. Manter o frasco para injectáveis dentro daembalagem exterior para proteger da luz.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
DaunoXome apresenta-se em frasco de vidro Tipo 1, Ph. Eur., estéril de 50 ml. Cada frascocontém 25 ml de solução para perfusão. O sistema de fecho é constituído por uma rolha deborracha de butilo e uma cápsula de alumínio com um anel de plástico removível. Cada frasco deadministração única, está embalado em caixa de cartão branca, contendo também um folhetoinformativo.
Tamanho da embalagem 1 x 25 ml.
6.6 Instruções de utilização e manuseamento, e eliminação (se aplicável)
Não conservar frascos para injectáveis parcialmente utilizados para utilização em futuros doentes.
Os frascos para injectáveis são apenas para uma única utilização. Rejeitar qualquer produto nãoutilizado. Examinar visualmente o frasco para injectáveis para detectar evidências dedeterioração. Evidências de deterioração do produto incluem precipitação ou formação de cristais,alteração da cor vermelha translúcida para outra. Caso o frasco para injectáveis se apresentedanificado, incluindo vazamento ou deterioração, não utilizar o produto e eliminá-lo de acordocom as exigências de manuseamento para fármacos antineoplásicos.
Devem ser usados os procedimentos de manuseamento e eliminação comuns a todos oscitostáticos.
Use uma técnica asséptica. A técnica asséptica deve ser estritamente seguida em todo omanuseamento dado que DaunoXome não contém conservantes nem agentes bacteriostáticos, omesmo acontecendo com as soluções recomendadas para a diluição.
Retirar o volume calculado de DaunoXome com uma seringa estéril. Introduzir a preparação de
DaunoXome num recipiente estéril contendo a quantidade exacta de dextrose a 5% para perfusão.
A concentração recomendada após diluição é de 0,2-1 mg de daunorrubicina/ml de solução.
Administrar a perfusão durante um período de 30-60 minutos. Tal como acontece com todos osprodutos para administração parentérica deve-se inspeccionar visualmente a solução antes daadministração para detecção da existência ou não de partículas estranhas.
Atenção: O único fluído que pode ser misturado com DaunoXome é a dextrose a 5% paraperfusão; DaunoXome não deve ser misturado com soro fisiológico, agentes bacteriostáticoscomo o álcool benzílico ou quaisquer outras soluções.
Não são recomendados filtros “in-line” para a perfusão intravenosa de DaunoXome. Contudo, seforem utilizados filtros, o diâmetro médio do poro do filtro não deverá ser inferior a 5 µm.
Se DaunoXome entrar em contacto acidental com a pele ou a córnea, lavar imediatamente comquantidades copiosas de água fria. O doente deve consultar o médico caso ocorram sinais deinflamação.
DaunoXome deve ser manuseado e eliminado de acordo com as normas utilizadas para oscitostáticos. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com asexigências locais.
7. Titular da autorização de introdução no mercado
Diatos, S.A.
166, Boulevard du Montparnasse
FR-75014 Paris
França
8. Número(s) da autorização de introdução no mercado
2382182
9. Data da primeira autorização/Renovação da autorização de introdução no mercado
Data da primeira autorização: 1996-03-30
Renovação da autorização: 2000-05-24 / 2005-05-24
